关于成人大脑神经元是否能够再生这个问题，科学家们争论了许久，似乎谁也不能完全把谁说服。
2018年3月份，加州大学洛杉矶分校和中国复旦大学学者联合发现，人类大脑中新生神经元的数量会随着发育急剧下降，成年人不会产生新的神经元。但是，仅一个月之后，哥伦比亚大学的学者们提出了反对意见，表示健康老年人海马体中也存在神经发生，颗粒神经元和胶质细胞的数量和年轻人没啥区别[1]。
一年之后，反转剧情又有了新后续。西班牙马德里自治大学的Jesús Ávila和María Llorens-Martín博士和其研究团队改进了大脑样本的处理方法，发现健康成年人的海马体可以观察到数量上千的新生神经元！神经元更新起码持续到90岁！文章在今天发表在《自然·医学》上[2]。研究还发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，神经元的再生被疾病绊住了脚步，新生神经元在数量上明显不如健康的同龄人。这也再次让人有了通过刺激神经元再生来治疗神经系统疾病的想法。
在反转剧情开始之前，神经科学界的普遍共识是，大脑神经元的数量在出生时就已经固定，且不支持自我更新和修复。想通过修复神经元来治疗神经性疾病？那不好意思了，没有这项业务。本次的研究中，在作者看来，样本的质量和处理方法绝对是遥遥领先的，“严格控制条件下获得的大脑样本和最先进的组织处理方法”是作者写在论文摘要的原话。
研究人员仔细评估了提供样本的死者的医疗记录，排除了任何患有神经疾病或认知障碍的样本混入健康对照组的可能，对于阿尔茨海默病（AD）组的样本，也通过神经病理学检查仔细确认了病情严重程度。样本的处理方法对荧光信号的检测十分重要[3]，研究人员花了大力气进行了优化，十分自信可以将不同成熟阶段的神经元最大程度地可视化。
海马体是人类大脑中的关键区域，和学习、记忆、压力、锻炼等多个生理过程有关，它的变化涉及到各类神经系统疾病[4-6]，是神经元再生研究的重点关注区域，当然，也是本次研究的主要“操作台”。
健康对照组共有13份样本，来自43岁-87岁的死者。研究人员对海马齿状回的神经元进行了分析，发现了数千个表达双皮质素（DCX）的细胞。DCX的表达一般发生在神经元的分化阶段[7]，大量DCX信号代表着此处有新生成的神经元在积极“生长”。为了保证可靠性，研究人员用了4种不同的DCX抗体来确认，是DCX的信号，没错。同时，研究人员还发现，这些表达了DCX的神经元有很明显的形态学异质性（说人话，就是长得不一样）[8]。根据之前的研究结果，不同分化程度的神经元确实存在形态学差异，钙结合蛋白CR和CB的表达水平可以帮助我们区分它们——CR在神经元的分化早期表达，代表着未成熟神经元；CB在高度分化的神经元中表达，代表着成熟神经元。于是，研究人员进一步分析了这些新生神经元中的CR和CB的表达差异。结果发现，表达CR的细胞大多出在颗粒细胞层的边缘部位，个头较小，身形细长，是标准的未成熟神经元的形状；表达CB的细胞则是一些圆滚滚的大家伙，这也是神经元的成熟表型。
总之，这些结果强烈地说明了人类海马齿状回是有神经元再生成的！新分裂的有，正在分化的有，成熟的也有，各型各款，挺全的。不仅种类全，还持久。直到90岁，都不用担心自己的“脑细胞死光”了。而对AD患者大脑样本的检测，也带来了好消息。通过对18名52-97岁的AD患者大脑样本检测可以观察到，随着病情的加重，新生神经元的数量逐渐减少。虽然在人类正常生理老化的过程中，新生神经元的数量也会表现出一定程度的下降，但是在40-90岁之间任何年龄段，AD患者大脑中的新生神经元数量都是少于同年龄段的健康对照组的。而且，值得注意的是，在AD的早期阶段，就可以发现新生神经元的不对劲了。或许，这可以为AD的早期诊断提供一些新的思路。而如果能够确定大脑中神经元是可以再生的，也必将为包括阿尔茨海默病在内的神经性疾病探究新的治疗方法做出贡献。
对于如此“反转”的研究结果，María Llorens-Martín博士把主要原因放在了她引以为傲的“处理方法”上。她认为，大脑样本在处理液中的浸泡时间超过12小时，几乎就将DCX信号完全消除了，这影响了下一步的检测。然而之前的实验中，几乎所有的样本都被浸泡了24-48小时，甚至更久。
即使María Llorens-Martín博士信心满满，业界还是有各种不同的声音[9]。有些学者态度很积极，表示“这是第一个真正有力的证据表明人类阿尔茨海默病患者的神经发生减少”；当然也有持反对意见的，“神经元也有可能转变为其他类型的细胞，这项研究并没有明确说明检测出的未成熟细胞将会成为真正的神经元”。
参考文献：
[1] Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging[J]. Cell Stem Cell, 2018, 22(4).DOI:10.1016/j.stem.2018.03.015
[2] Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease[J]. Nature Medicine, 2019. DOI:10.1038/s41591-019-0375-9
[3] Limits to human neurogenesis—really?[J]. Molecular Psychiatry, 2019.DOI:10.1038/s41380-018-0337-5
[4] More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment.[J]. Nature, 1997, 386(6624): 493-495.DOI:10.1038/386493a0
[5] Quiescent and Active Hippocampal Neural Stem Cells with Distinct Morphologies Respond Selectively to Physiological and Pathological Stimuli and Aging[J]. Cell Stem Cell, 2010, 6(5): 445-456.DOI:10.1016/j.stem.2010.03.017
[6] Cell Proliferation in Adult Hippocampus is Decreased by Inescapable Stress: Reversal by Fluoxetine Treatment[J]. Neuropsychopharmacology, 2003, 28(9): 1562-1571.DOI:10.1038/sj.npp.1300234
[7] Human Adult Neurogenesis: Evidence and Remaining Questions[J]. Cell Stem Cell, 2018, 23(1): 25-30.DOI:10.1016/j.stem.2018.04.004）
[8] Milestones of neuronal development in the adult hippocampus[J]. Trends in Neurosciences, 2004, 27(8): 447-452.DOI:10.1016/j.tins.2004.05.013
[9] https://www.the-scientist.com/news-opinion/more-evidence-that-humans-do-appear-to-create-new-neurons-in-old-age-65650