叶酸（folate）作为一种水溶性的B族维生素，是单胺类神经递质多巴胺、肾上腺素和5-羟色胺合成所必需的原料。另外，亚甲基四氢叶酸还原酶和蛋氨酸合成酶是叶酸代谢的关键酶；有动物实验证实，亚甲基四氢叶酸还原酶或叶酸缺乏会导致海马大量凋亡。
一项病例报告发现，严重抑郁发作患者在服用抗抑郁药物和电休克治疗无效的情况下，额外补充叶酸后症状得到显著改善，提示补充叶酸可能与改善抑郁症状有关。然而，现有探讨叶酸辅助治疗重性精神障碍疗效和安全性的随机对照研究（RCTs）得出的结论尚不明确。
由于先前探讨叶酸辅助治疗重性精神障碍的疗效和安全性的系统综述或meta分析得出的结论存在争议，因此，我国澳门大学健康科学学院精神科项玉涛教授团队和广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）宁玉萍教授团队进行了一项系统综述，旨在检索现有证据全面评估叶酸作为B族维生素营养补充剂辅助治疗重性精神障碍的疗效和安全性。
该项研究于2020年发表于Journal of Affective Disorders杂志（IF=4.084，广州医科大学附属脑科医院郑伟医生、澳门大学健康科学学院李雯博士、首都医科大学附属北京安定医院齐涵医生和肖乐医生作为共同第一作者），其研究报道如下：
三位研究者独立系统检索了PubMed、EMBASE、万方等中英文数据库的随机对照研究（RCTs），检索时间为建库至2018年10月5日，受试者均为符合重性精神障碍诊断标准（精神分裂症、双相障碍、抑郁症）的18岁及以上成人。
研究的主要结局指标为纳入的RCTs中的疗效评价量表，如精神分裂症为PANSS或BPRS量表中精神病性症状的改善。次要结局指标包括PANSS或BPRS的亚量表得分、研究定义的有效率和缓解率、脱落率及不良事件等。
本研究纳入的14篇文献中共有16项RCTs，包括4项纳入210例精神分裂症患者的RCTs，1项纳入60例心境障碍患者（单相抑郁和双相障碍抑郁发作）的RCT，2项纳入189例双相障碍患者的RCTs，9项纳入1061例抑郁症患者的RCTs，其中叶酸组704例，对照组816例。叶酸的剂量为5-30mg/天，研究周期为3-52周。主要研究结果如下：
精神分裂症
Meta结果显示，叶酸辅助治疗精神分裂症患者总体精神病性症状（SMD=−0.14, 95%CI: −0.67, 0.39; P=0.60，I2=30%）、阳性症状（SMD = 0.09, 95% CI:−0.44, 0.62; P=0.74，I2=NA）、阴性症状（SMD=−0.39,95% CI:−0.84, 0.05; P=0.08，I2=50%）以及一般精神病性症状（SMD=−0.33,95%CI:−0.87, 0.20; P=0.22，I2= NA）与安慰剂相比并无显著性优势。另外，两组受试者在任何原因所致脱落率及不良事件发生率方面类似。
心境障碍
目前仅1项RCT评估叶酸辅助治疗双相障碍抑郁发作和单相抑郁症的疗效和安全性，结果发现叶酸较安慰剂能够显著改善心境障碍患者的抑郁症状。而且，两组受试者在不良事件发生率和任何原因所致脱落率相似。
双相障碍
本研究所纳入的2项RCTs分别评估叶酸辅助治疗双相障碍急性躁狂发作和双相障碍抑郁发作的疗效和安全性。其中1项RCT研究发现，叶酸较安慰剂能显著改善双相障碍患者的急性躁狂症状；另外1项RCT研究报道，与安慰剂相比，叶酸并不能显著改善双相障碍患者的抑郁症状。
抑郁症
本研究所纳入的9项RCTs的结果发现叶酸较安慰剂能够显著改善抑郁症患者的抑郁症状（SMD=−0.38, 95%CI: −0.66, −0.09; P=0.01, I2=71%）。同样地，50%的亚组分析结果也证实叶酸较安慰剂能够显著改善抑郁症患者的抑郁症状。另外，补充叶酸治疗与较高的缓解率有关，但与有效率则不存在相关性。两组受试者同样具有相似的停药率和不良事件发生率。
讨论
这是目前探讨叶酸辅助治疗重性精神障碍的疗效和安全性样本量最大的系统综述。研究结果发现，叶酸能够显著改善抑郁症患者和双相障碍躁狂发作患者的症状，但对精神分裂症则缺乏疗效，这与先前的Meta分析结果一致。然而先前的Meta分析结果显示，叶酸和/或其他维生素（几天至几周）联合抗抑郁药治疗抑郁症缺乏短期疗效，可能与纳入其他维生素治疗的研究有关。
叶酸辅助治疗抑郁症患者的疗效可能与性别和年龄有关，本研究的亚组分析结果显示女性占优势的研究对抑郁症的显著性疗效减弱。有研究发现叶酸对35岁以上女性患者抑郁症状缺乏疗效。同样地，本研究结果提示叶酸无法改善42.1岁以上抑郁症患者的症状，这可能是由于老年患者肠道叶酸吸收减少有关。另外，较高的血浆同型半胱氨酸浓度会增加抑郁的风险，先前的Meta分析发现叶酸能降低血浆同型半胱氨酸浓度，这可能与辅助叶酸对抑郁症状的影响有关。今后仍需更多研究探讨叶酸治疗抑郁症疗效的药理机制。
结论
叶酸辅助治疗双相障碍的躁狂发作和抑郁症具有良好的疗效和安全性，但对于精神分裂症则缺乏疗效。因此，叶酸辅助治疗双相障碍的疗效和安全性需要进一步研究。
文献引用：
Adjunctive folate for major mental disorders: A systematic review. J Affect Disord. (2020) In Press.
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