近日，澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的Caleb A. Dawson 和Jane E. Visvader等，在小鼠乳腺中发现了一类新的巨噬细胞，命名为导管巨噬细胞。导管巨噬细胞分布在乳腺导管的上皮细胞和基底细胞之间，互相连接形成一个网络，监视着整个导管上皮。
哺乳周期中，导管巨噬细胞也会周期性的变化。怀孕时它快速扩增，在哺乳期调控乳腺的免疫状态。到哺乳期结束后，导管巨噬细胞还会吞噬掉多余的导管上皮细胞，帮助乳腺复原。此外，导管巨噬细胞还可能跟乳腺癌有关。该研究发表在Nature Cell Biology上[1]。
乳腺是一个高度动态的器官，在一生中会随着发育和哺乳状态不断发生变化。从幼年时的两个小乳头，到青春期快速增长发育，成年后又随月经周期微弱变化。怀孕时，乳腺又会进一步增生，准备泌乳，等孩子断奶后，又逐渐萎缩，重新进入静止期。
乳腺的这些变化，一方面是受身体激素水平的调节，另一方面，乳腺中的组织驻留巨噬细胞也功不可没。研究显示，巨噬细胞在整个发育过程中都与乳腺导管树密切相关，是青春期乳腺形态发生和孕期腺上皮增生所必需的[2,3]。
研究人员使用大体积亚细胞分辨率三维共聚焦成像，对小鼠乳腺中的巨噬细胞进行了研究。
根据巨噬细胞表面的标志物，研究人员将乳腺中的巨噬细胞分成了3类。其中，CD11c阳性的巨噬细胞与乳腺导管紧密相关，在脂肪中缺乏，被研究人员称为导管巨噬细胞（DM细胞），大约占乳腺中全部巨噬细胞的7.3%。
这些DM细胞，在青春期前开始出现，夹在乳腺导管的上皮细胞和基底细胞之间，相互伸出伪足连接形成一张网络。它们排列地十分规律，平均相距32μm，靠近乳头的地方比较多，而腺泡处要少一点。
除了互相连接，这些DM细胞伸出的伪足还会不断地跟不同的导管上皮细胞接触，大约有30%的导管上皮细胞同时跟DM细胞接触，而经过1个小时或3个小时的伪足运动后，分别有60%或80%的上皮细胞都跟DM细胞接触过。
DM细胞这么不断地跟上皮细胞接触，看起来跟巡逻的警察似的。它们面对损伤又会做出怎样的反应呢？
研究人员使用激光脉冲在乳腺导管上制造了一处损伤。损伤后，DM 细胞或向损伤处迁移，或伸出伪足，保护伤口。
更大范围的研究还发现，乳腺中70%的凋亡上皮细胞都跟DM细胞相接触，凋亡后经常被它们吞噬。
在不同状态的乳腺中，DM细胞也有很大差别。成年小鼠的静止期乳腺中，DM细胞大约占全部细胞的0.64%。怀孕时，随着乳腺的增生，DM细胞也迅速扩增40倍。到哺乳期，DM细胞占了乳腺全部细胞的25.7%。哺乳期后，乳腺退化时，DM细胞又再次减少到静止期的状态。
基因表达上，静止期和哺乳期后的DM比较相似，而与孕期和哺乳期中的DM显著不同。怀孕时，DM细胞中细胞周期相关通路和雌激素敏感通路表达增加。而到了哺乳期，DM细胞中抗炎的IL-10信号和Th-17相关的免疫调节信号占据主导地位。
导管巨噬细胞可能在泌乳相关免疫抑制中有重要作用！
研究人员发现，在哺乳期过后，乳腺腺泡塌陷，腔内充满了DM细胞，包围并吞噬凋亡的上皮细胞。而如果选择性去除DM细胞，断奶后的乳腺退化和腺泡重构都会大大延迟，凋亡的上皮细胞无法被吞噬。
DM细胞是断奶后乳腺恢复所必需的！
不过在乳腺癌中，与预后不良相关的肿瘤相关巨噬细胞，有一部分正是CD11c阳性的巨噬细胞[4]，与DM细胞一致，基因表达谱也与DM细胞相似，可能跟DM细胞有关。
论文作者Dawson博士表示：“导管巨噬细胞遍布整个乳腺导管。随着癌症的发展，这些巨噬细胞的数量也会增加。我们怀疑导管巨噬细胞有可能无意中削弱人体的免疫反应，这会对癌症的生长和扩散产生危险的影响。”
但初步的研究显示，在乳腺癌中，DM细胞可能依然恪尽职守，保持其网络结构，监视着导管上皮细胞。这些对哺乳后乳腺恢复至关重要的细胞，究竟在肿瘤里起了怎样的作用，依然有待更深入的研究。
参考文献：
1. Tissue-resident ductal macrophages survey the mammary epithelium and facilitate tissue remodelling[J]. Nature Cell Biology, 2020: 1-13.
2. Postnatal mammary gland development requires macrophages and eosinophils[J]. Development, 2000, 127(11): 2269-2282.
3. Colony stimulating factor-1 is required to recruit macrophages into the mammary gland to facilitate mammary ductal outgrowth[J]. Developmental biology, 2002, 247(1): 11-25.
4. Intravital imaging reveals distinct responses of depleting dynamic tumor-associated macrophage and dendritic cell subpopulations[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(47): E5086-E5095.