近日，来自日本神户大学医学院糖尿病与内分泌学部Wataru Ogawa教授和放射学部Munenobu Nogami副教授领衔的研究团队，在糖尿病领域顶级杂志Diabetes Care上发表重要研究成果[1]。他们借助于新兴的PET-MRI技术发现，二甲双胍会竟然促进糖尿病患者将血液中的糖，通过肠道排到粪便中。
据悉，这也是科学家首次观察到二甲双胍促进肠道排泄糖。
二甲双胍是使用最广泛的一线糖尿病治疗药物。虽然被人类当降糖药使用了60多年，但是二甲双胍降糖的机制，科学家却没有完全弄清楚。
发现最早的机制是，二甲双胍能抑制肝脏中葡萄糖的产生，这也被认为是二甲双胍降糖的主要机制[2]。
近年来，科学家陆续发现一些其他的机制。例如，有科学家发现，肠道微生物也是二甲双胍降糖过程中重要的一环[3]；还有科学家发现二甲双胍还可以通过抑制肠道对吃进去的葡萄糖的吸收，达到降糖的目的[4]。
此外，一些基于PET-CT的研究发现，二甲双胍会增加18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）信号在肠道中的积累[5]。基于此，研究人员认为，二甲双胍应该是可以增强肠道细胞对葡萄糖的吸收和利用。
不过，Ogawa和Nogami并不认同前述科学家基于PET-CT的研究成果。因为PET-CT是分两步完成的，在成像的过程中，肠道的蠕动可能会导致成像问题，这让科学家难以区分18F-FDG究竟是在肠道的哪个位置积累。
PET-MRI是一种新兴的成像方法，成像一次性完成[6]，因此成像的精度更高。此外，对于消化道等会移动的组织和器官而言，PET-MRI的成像效果明显优于PET-CT[7]，PET-MRI成像的软组织对比度更高，甚至可以获得肠道内容物和结构的详细信息[8]。
于是，Ogawa和Nogami领衔的研究团队打算基于PET-MRI的成像数据，再研究一下肠道在二甲双胍降糖中的作用。
实际上，PET-MRI这种新兴的高端医疗设备在日本并不多，只有9台，神户大学医学部附属病院恰好有一台。
据Ogawa团队统计，在2016年4月到2018年8月期间，有1246人接受了PET-MRI检查。其中244人是2型糖尿病患者，有50人当时正在接受二甲双胍的治疗。
最后，研究人员从50名服用二甲双胍的2型糖尿病患者中挑了24名符合条件的患者，在没有服用二甲双胍的患者中也挑了24名患者，这两组患者的年龄、BMI和HbA1c水平等多项指标相类似。
调取24对患者的PET-MRI影像资料之后，Ogawa团队深入地分析了18F-FDG在两组患者肠道中的富集情况。
首先最直观的映像是，服用二甲双胍组的患者肠道中大量富集糖，也就是18F-FDG，而没有服用二甲双胍的患者肠道中18F-FDG不明显。
为了了解糖究竟富集在肠道内哪些地方，Ogawa和他的同事利用特殊技术，分别调查了肠壁和肠道内部（粪便和其他内容物）18F-FDG的富集情况。
结果二甲双胍组肠壁和对照组肠壁的18F-FDG水平没有差异，这就说明，二甲双胍没有促进肠道细胞对糖的吸收。而肠道内部数据的差异就非常显著了，二甲双胍组明显大于对照组，由此可见，在二甲双胍的作用下，肠道确实加大了糖的排出力度。
总的来说，研究人员认为，基于PET-MRI的高精度和对比度，他们发现二甲双胍与肠腔中18F-FDG积累水平增加有关，在肠壁中没有观察到这种现象。
因此，他们认为二甲双胍也刺激了葡萄糖从血液循环到肠腔内空间的运输。不过，背后的分子机制目前并不明确，需要做基础研究的科学家做深入的研究。
当然，这项研究也有它的不足，例如这是一项回顾性研究，而且纳入研究的样本量比较小，另外，18F-FDG在体内的动态变化是否与葡萄糖完全一致也不清楚。
故而，研究人员表示，还需要一个前瞻性的研究，最好是能定量的研究，以确定这个研究发现的现象是否真的与二甲双胍的降糖作用有关。
如果确实是二甲双胍降糖的方式之一的话，那就意味着，可以基于这个通路开发全新的降糖药物。
SGLT-2抑制剂不就是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖的么。说不定科学家还真能开发一种，促进葡萄糖从粪便中排出的降糖药。
参考资料：
[1].Enhanced Release of Glucose Into the Intraluminal Space of the Intestine Associated With Metformin Treatment as Revealed by [18F] Fluorodeoxyglucose PET-MRI[J]. Diabetes Care, 2020.
[2].The mechanisms of action of metformin[J]. Diabetologia, 2017, 60(9): 1577-1585.
[3].Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug[J]. Nature medicine, 2017, 23(7): 850.
[4].Metformin acutely lowers blood glucose levels by inhibition of intestinal glucose transport[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 1-11.
[5].Metformin treatment significantly enhances intestinal glucose uptake in patients with type 2 diabetes: results from a randomized clinical trial[J]. diabetes research and clinical practice, 2017, 131: 208-216.
[6].FDG whole-body PET/MRI in oncology: a systematic review[J]. Nuclear medicine and molecular imaging, 2017, 51(1): 22-31.
[7].PET/MR versus PET/CT imaging: impact on the clinical management of small-bowel Crohn’s disease[J]. Journal of Crohn's and Colitis, 2016, 10(3): 277-285.
[8].State-of-the-art computed tomographic and magnetic resonance imaging of the gastrointestinal system[J]. Gastrointestinal Endoscopy Clinics, 2005, 15(3): 581-614.