《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）近日发表评论文章指出，重症COVD-19和维生素D缺乏之间存在着许多相同的危险因素。因此研究人员提出假设，维生素D补充剂可能有望成为COVID-19的预防或治疗药物。为了确认其临床获益，最好开展一项人群干预研究，分析维生素D补充剂作为预防性手段能否减轻COVD-19严重程度。在试验结果出来之前，推动实现维生素D摄入量达到参考营养素摄入量的举措是可行的。
人们对维生素D在急性呼吸道感染的预防或治疗中潜在作用的研究兴趣可以追溯到20世纪30年代，当时，鱼肝油经研究被作为预防措施来减少因感冒而引起的工业旷工。2007-2020年间随机对照试验的荟萃分析揭示了维生素D对急性呼吸道感染的保护性作用，尽管这些作用效果中等且具有明显的异质性[1]。重症COVD-19和维生素D缺乏之间存在着许多相同的危险因素，包括肥胖，较高年龄，以及黑人或亚洲种族，因此研究人员提出假设，维生素D补充剂可能有望成为COVID-19的预防或治疗药物。
从机制的角度来看，我们有很好的理由来支持这一假设：在COVID-19的早期病毒血症和晚期过度炎症阶段，维生素D有利于调节宿主对严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）的反应。长期以来，维生素D代谢物被认为可以支持先天抗病毒效应机制，包括诱导抗微生物肽和自噬。
目前缺乏关于维生素D针对SARS-CoV-2宿主反应影响的实验室数据，但有一项研究筛选出了四种具有抗病毒活性的化合物库，该研究报道了维生素D活性代谢物1,25-二羟基维生素D（1,25-dihydroxyvitamin D，一种类固醇激素，是维生素D的生物活性代谢物）在SARS-CoV-2感染者鼻黏膜上皮细胞中的抑制作用[2]。
维生素D也被证明在其他呼吸道感染的情况下可以调节病理性免疫应答。在动物模型中，发现该作用是通过肾素-血管紧张素系统（RAS）介导的，而在重症COVID-19中RAS的过度激活与不良预后相关，因而这一发现与重症COVID-19有着特别的相关性[3]。
目前，只有少数流行病学研究分析了25-羟基维生素D（25[OH]D；代表维生素D状态的生物标志物）的循环水平与COVID-19的发病率以及严重程度之间的联系。有两项生态学研究报告了在欧洲国家，国民估计的维生素D水平与COVID-19发病率和死亡率之间呈负相关[4,5] 。血循环中较低的25[OH]D浓度也被发现与SARS-CoV-2的易感性和COVID-19严重程度有关[6,7]。最近，我们发现，呼吸道疾病与维生素D代谢失调有关，因而肺部炎症有可能会导致维生素D缺乏[8]。
前瞻性研究可以帮助深入了解潜在的反向因果关系，但迄今为止发表的研究结果是相互矛盾的：以色列的一项回顾性纵向研究报告了大流行前的25[OH]D低水平与随后COVID-19的发生率和严重程度之间独立相关，但在英国进行的类似研究却显示不具有这样的相关性[9,10]。这两项研究都可能受到25[OH]D历史测量数据的限制，这可能无法反映其暴露于SARS-CoV-2时的浓度。他们也容易受到残余混杂和其他因素混杂的影响。
孟德尔随机化分析为这些问题提供了一个解决方法，但是需要大样本才能检测到可能具有临床意义的小型或中等效应。我们认为，现在需要的是可信度高的随机对照试验来检验维生素D补充剂与COVID-19的预防和治疗之间的因果关系。
迄今为止，许多基于医院数据的临床试验已进行注册，但在重症COVID-19中检测出需要补充维生素D的信号非常具有挑战性，原因有以下两点：首先，患者往往在疾病的过度炎症阶段才来就诊，因此如果要通过补充维生素D加强抗病毒作用，可能为时已晚；其次，微量营养素可能难以发挥出超过地塞米松的效果，地塞米松具有强有效的抗炎作用，现在是重症疾病的标准治疗药物。鉴于病原体的高度传染性，预防SARS-CoV-2病毒感染同样是个极具挑战性的目标。
为了确认其临床获益，最好开展一项人群干预研究，分析维生素D补充剂作为预防性手段能否减轻COVD-19事件的严重程度至无症状或无需住院治疗。该干预研究应该参照关于维生素D预防其他急性呼吸道感染的随机对照试验的荟萃分析结果。当以400-1000IU的日剂量给予具有较低维生素D基线水平的个体时，干预效果可能最佳。
在该试验结果出来之前，大力推动实现维生素D摄入量达到参考营养素摄入量的举措似乎没有争议，维生素D的参考摄入量范围从英国的400 IU/天至美国的600-800 IU/天不等。这些参考量的设定是基于维生素D对人体骨骼和肌肉健康有益，但这也有可能降低COVID-19对维生素D普遍缺乏人群的影响。实施该措施不仅没有任何损失，反而可能会有很多潜在益处。
参考文献
1. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials. medRxiv. 2020; (published online July 17.) (preprint)
https://doi.org/10.1101/2020.07.14.20152728
2. Calcitriol, the active form of vitamin D, is a promising candidate for COVID-19 prophylaxis. medRxiv. 2020; (published online June 22.) (preprint)
https://doi.org/10.1101/2020.06.21.162396
3. Vitamin D alleviates lipopolysaccharideinduced acute lung injury via regulation of the reninangiotensin system. Mol Med Rep. 2017; 16: 7432-7438
4. Vitamin D and inflammation: potential implications for severity of COVID-19. Ir Med J. 2020; 113: 81
5. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res. 2020; 32: 1195-1198
6. 25-hydroxyvitamin D concentrations are lower in patients with positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients. 2020; 12e1359
7. Low serum 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels in patients hospitalised with COVID-19 are associated with greater disease severity. Clin Endocrinol (Oxf). 2020; (published online July 3.) https://doi.org/10.1111/cen.14276
8. Vitamin D metabolism is dysregulated in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020; (published online March 18.) https://doi.org/10.1164/rccm.201909-1867OC
9. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. medRxiv. 2020; (published online July 3.) (preprint) https://doi.org/10.1101/2020.07.01.20144329
10. Vitamin D concentrations and COVID-19 infection in UK Biobank. Diabetes Metab Syndr. 2020; 14: 561-565
标签： 冠状病毒
