在一天24小时里，人体的血压会随着昼夜节律有所波动。比如，在健康人群中，夜间血压通常比白天下降约15%。目前，对高血压患者而言，出于降低早晨血压水平的考虑，早晨服药是医生最为普遍的建议。
然而，一些患者的夜间血压并不低，心血管事件风险也随之升高，这促使不少研究人员开始关注服药时间对血压控制乃至更广泛疗效影响。一年多前发表的Hygia大型研究带来反常识的发现：睡前服用降压药更有利于控制血压，大幅减少心梗、中风风险。这引起了广泛关注和后续争议。近期，该研究的修订版本也重新发表。
我们来看看Hygia研究的“一石激起千层浪”。降压药服药时间，不同研究证据如何，究竟怎么选？
Hygia项目的早期发现表明，夜间睡眠期间的平均血压，以及血压下降幅度，而非日间血压，是心血管疾病风险的重要血压指标。这也带来了后续试验，探索降压药服药时机对心血管疾病风险的影响。研究结果发表于欧洲心脏病学会（ESC）期刊《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）。
这项试验在2008年-2018年期间纳入了近2万名高血压患者，对他们随机分组，在早晨起床后或夜晚睡觉前服药。药物由患者的医生来处方，但都为每日一次的长效降压药，不涉及一日多次服药。患者每年至少接受一次48小时动态血压测量，并且要求日常规律作息，避免熬夜、夜班等情况。
结果，几乎所有试验指标都指向睡前服药更有优势。睡前服药的患者发生主要心血管事件的风险下降45%，中风风险降低49%，心梗风险降低34%，冠状动脉血运重建风险降低40%，心衰风险降低42%，心血管死亡风险降低56%。
2020年4月，欧洲高血压学会旗下期刊《血压》（Blood Pressure）很快发表了一篇社论反驳Hygia研究的发现。
欧美多位专家指出了试验数据中多处有待商榷：
首先，Hygia研究观察到心血管结局的大幅获益，却来自非常小的血压变化（比如平均诊室收缩压为143.2 mm Hg vs 140.0 mm Hg）。即便是夜间血压，两个试验组之间的差异也非常小，睡眠期间平均收缩压为118.0mm Hg vs 114.7 mm Hg。而一项发表于《柳叶刀》的荟萃分析表明，收缩压每降低10 mm Hg，主要心血管事件风险约降低20%。
其次，Hygia研究中，将晨起服药改为睡前服药还减少全因死亡率，这一发现缺乏解释。
第三，尽管随机对照试验是回答药物治疗问题的重要标准，但评论者认为基于公开的数据材料，Hygia研究的随机过程和试验方法可能不够严谨。
争议之下，《欧洲心脏杂志》也发文表示了对此的关注，并于2020年12月重新发表了Hygia研究的更正版本，主要结果数据没有变化。
确实有几项发表于权威医学期刊的知名研究曾涉及夜间用药，但都没有提供服药时间影响疗效的直接证据。
早在2000年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的HOPE研究和2003年发表于《柳叶刀》的EUROPA研究中，研究药物雷米普利和培哚普利都在夜间给药，也确实都减少了心血管事件，然而研究测试的药物和安慰剂的作用，而非对比早晨或夜间用药的差异。
2003年发表于《美国医学会杂志》的CONVINCE试验中，与早晨服用氢氯噻嗪或阿替洛尔相比，夜间服用维拉帕米没有明显改善心血管结局。然而，这项试验并未比较统一药物在早晨或夜间用药的差异。
此前，针对Hygia研究的发现，《血压》杂志社论文章提出，推荐睡前服药还缺乏证据。对于许多可能在深夜血压偏低的患者来说，这甚至会带来风险；同时，相较于日间血压，夜间血压降低幅度过大也会增加缺血事件以及脑梗风险，在老年患者中尤其如此。此外，用药监测数据显示，与早上服药相比，晚上服药的依从性会显著降低。
另一方面，高血压患病率高，患者知晓率和血压控制率都尚且不理想，相较于纠结服药时机，患者按时按量服药、血压达标或许更为重要。
但无论如何，目前，我们尚不清楚降压药的服用时机在多大程度上会影响临床结局。NEJM综述中，也提到生物钟对药物疗效有影响，血压调节中涉及昼夜节律变化就是一个例子。期待未来更多的研究证据和探索，为更好调整降压治疗方案提供洞见。
参考资料
[1] Is Taking Blood Pressure Medications at Night Really Better?. Retrieved February 24, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/945200
[2] Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. European Heart Journal, 10.1093/eurheartj/ehz754
[3] Blood pressure medication should not be routinely dosed at bedtime. We must disregard the data from the HYGIA project. Blood Pressure, DOI: https://doi.org/10.1080/08037051.2020.1747696
