记忆是怎样产生的呢？哲学家柏拉图是这样认为的：大脑对事物留下印象的方式应当与尖锐物体在蜡版上留下划痕一样，印象一旦形成，那么直到被磨平为止便会一直存在；被磨平之后，出现的新的光滑的表面则是记忆的对立面，也就是完全的遗忘。这段话与现代神经科学的发现时隔千百年，但虽不中亦不远矣。
我们大脑中确实存在一块“蜡版”，或者更像是老师讲课时用的一块黑板。从外界获知的新记忆就像是老师的板书，记录在黑板上，要将这些记忆转化为持久的记忆，就需要我们把板书从黑板上摘抄到笔记本上。自然，脑中的“黑板”也和真正的黑板一样，是有大小限制的，写满了就要擦掉旧的，才能为新的挪出空间。这块黑板叫做海马，板书是神经元突触的连接，擦掉一切的则是令人沉醉的黑甜乡——睡眠。在清醒的时候，大脑突触之间连接往往是被增强的，这就需要在睡眠期间进行负向调控，不过睡眠对突触可塑性的具体影响尚且不清楚。发表在顶级期刊《科学》上的一篇研究为我们揭开了睡眠与记忆之间的神秘关系。
来自日本东京大学的池谷裕二（Yuji Ikegaya）和RIKEN脑科学研究所的藤泽茂义（Shigeyoshi Fujisawa）团队合作发现，在睡眠的主要状态、慢波状态下，一种名为尖波涟漪（sharp-wave ripples，SWR）的特殊脑电波正是突触负调控的关键[1]。特异性沉默尖波涟漪阻止了突触的自发下调，并阻碍了新记忆的学习！
在人类的历史长河中，诸多文明得以留存、发展，都依赖于大脑的记忆，而记忆的产生与保存机制也是神经科学的一个关键问题。最早在1971年，出现了第一项相关的研究。研究者在小鼠的大脑海马体内发现，当新记忆形成，海马神经元会形成短暂的、稳定的连接[2]。由此，海马成为了备受研究者关注的脑部区域之一。海马已被证实与记忆、情绪等多个重要脑功能相关，尤其是记忆，包括空间记忆、学习记忆和情景记忆等。以空间记忆为例，没有海马的辅助，我们必然难以记住物体的相对位置，那么所有人都会变成路痴了。然而海马的大小是有限的，我们不能在有限的空间内存储一个无限大的数字，对吧？已经有足够的研究结果表明，海马并不是记忆的存储体，它仅仅作为新记忆的诞生地，之后新记忆将会转移到新皮质形成长久的记忆，而海马则被“格式化”一空，来迎接下一段新记忆。在动物[3]和人类[4]中进行的研究都显示，在这个重置的过程中，睡眠起着至关重要的作用“擦掉旧的记忆，写入新的记忆”。
当睡眠渐深，脑电波呈现同步化的慢波，这时我们就进入了慢波睡眠（slow-wave sleep）。在这种状态下，海马会自发释放瞬间的高频振荡，研究者把这种特殊的脑波称为尖波涟漪（SWR）。尖波涟漪与新记忆神经元激活有关[5]，并且也参与记忆的整合[6]。不过目前为止，还没有研究把尖波涟漪和突触可塑性联系起来。
为了搞清楚这二者之间的关系，池谷教授和藤泽教授开展了一项实验。研究者试图利用光遗传学的方法沉默尖波涟漪，并观察这是否会对新记忆的形成产生影响。
研究者首先让小鼠接触一个陌生环境，因为前人的研究已经证实，在空间学习之后，海马会产生更多的尖波涟漪[7]。果然，小鼠产生的尖波涟漪频率增长了将近一倍。随后，研究者利用光遗传学沉默了相关的神经元。这使得97.7±1.8%的尖波涟漪被抑制了。研究者对小鼠脑内的突触进行了检测，发现了一个奇怪的现象。在正常小鼠中，经历过尖波涟漪之后，突触连接有所下降，可是沉默了尖波涟漪的小鼠突触却变化很小！这是不是说明海马的“重置”过程受到阻碍了呢？这会不会影响小鼠新记忆的形成呢？于是研究者测试了小鼠的空间学习能力。研究者让小鼠们短暂接触一个新环境，并偷偷改变其中场景的布置之后再把小鼠放回去。果然，被沉默了尖波涟漪的小鼠很明显没记住新环境的布置，学习和记忆能力要比正常小鼠更低！这说明尖波频率是突触可塑性重置过程的关键，失去了它将会严重影响到新记忆的形成！
“睡不好”要变傻，诚不我欺
研究者试图找出尖波频率影响突触可塑性背后的机制。根据前人的研究，突触的大小和强度与谷氨酸受体（NMDAR）介导的调控机制有关[8]，于是研究者首先尝试在小鼠海马脑切片中使用了NMDAR拮抗剂。正常情况下，海马产生的尖波涟漪会随着时间逐渐减少。当给予NMDAR拮抗剂，尖波涟漪的减少被阻止了。这也说明尖波涟漪的降低反应的是突触可塑性的自发变化，而不是因为切片组织的老化或突触的疲劳。随后，研究者在小鼠体内进行了实验。在接触了一个新环境之后，小鼠被分别给予NMDAR拮抗剂MK801或生理盐水，并检测了脑内突触的变化。接受生理盐水注射的小鼠突触变化很正常，与旧有记忆有关的连接被清除，新记忆相关的连接增加；注射了MK801的小鼠就没那么幸运了，它们的突触可塑性活动完全被抑制了！可见尖波涟漪的作用是依赖于NMDA受体功能的。
这就是“我们为什么需要睡眠”的答案了。在不断记忆的过程中，海马要重复着“写入”-“擦除”这样的循环，睡眠则在后者起关键作用。睡不好记性差，这真的不是你的错觉。在更多的疾病，例如自闭症和神经分裂症中，睡眠期间尖波涟漪的发生也会受到一定的干扰，并且脑神经回路显示出更高的兴奋性。研究者正在依据本研究的结果进行进一步调查，试图发现尖波涟漪水平与某些自闭样症状（固执、缺乏社会性等）和精神分裂样症状（谵妄、被害妄想等）之间的联系，以及从尖波涟漪角度恢复这些症状的可能性[9]。
参考资料：[1] http://science.sciencemag.org/content/359/6383/1524
[2] J. O’Keefe, J. Dostrovsky, Brain Res.34, 171 (1971).
[3] A. K. Lee, M. A. Wilson, Neuron 36, 1183 (2002).
[4] L. Marshall et al., Nature 444, 610 (2006).
[5] A. K. Lee, M. A. Wilson, Neuron 36, 1183–1194 (2002).
[6] V. Ego-Stengel, M. A. Wilson, Hippocampus 20, 1–10 (2010).
[7] O. Eschenko, W. Ramadan, M. Mölle, J. Born, S. J. Sara, Learn. Mem. 15, 222–228 (2008).
[8] Q. Zhou, K. J. Homma, M. M. Poo, Neuron 44, 749–757 (2004).
[9] https://news.mynavi.jp/article/20180216-585504/
[10] http://science.sciencemag.org/content/359/6383/1461
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