衰老，人类终将面临的永恒命题。细胞损伤和变性可导致细胞功能障碍和疾病，缩短寿命，而衰老的过程涉及到表观遗传改变、细胞衰老、干细胞耗竭等共性特征，这些特征最终导致了衰老和寿命缩短。医疗保健的目的就在于保持健康体魄（即无慢性病以及与衰老有关的残疾）和延长寿命。
《柳叶刀-糖尿病和代谢》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发表综述，重点阐释了生长激素、饮食限制和二甲双胍对衰老影响的证据，并提出了可能的机制。
生长激素拮抗或可成为抗衰老策略，但目前仅有动物试验
自20世纪90年代以来，关于生长激素与衰老的关联研究进入人们视野。人体分泌的生长激素在30岁左右开始下降，50~60岁逐渐平稳，因此，最初研究人员设想，对于60岁以上的人群补充生长激素即可达到延缓衰老的目的，由于目前尚未有相关临床证据，因此并无定论。
2003年，一家致力于研究延长人类寿命的机构提出一项挑战，即培育出最长寿的实验小鼠，而最终胜出的是一只被敲除了生长激素受体基因的小鼠，这只小鼠存活了5年，相当于人类150岁高龄。但人类生长激素与胰岛素样生长因子（IGF-1）轴之间具有复杂的关联关系，通常下丘脑产生生长激素释放激素（GHRH），激活垂体前叶产生生长激素，而生长激素会诱导IGF-1的生成，使其发挥代谢和抗凋亡的作用，对生长激素的释放起负反馈作用。这个复杂的作用机制意味着，想要简单通过靶向生长激素治疗达到长寿的目的，似乎不太可行。
那么，抑制过量的生长激素能否延缓衰老呢？例如肢端肥大症是一种以生长激素过度分泌为特征的疾病，通过手术、生长抑素类似物或生长激素受体拮抗剂治疗肢端肥大症，可改善患者健康状况和生存率。研究显示，生长激素浓度低于2.5 μg/L有益于健康。肢端肥大症患者还容易罹患恶性肿瘤，这可能是因为生长激素、IGF-1和IGF结合蛋白浓度与多种癌症（如前列腺癌、乳腺癌等）相关。但就目前研究来看，虽然治疗病理性生长激素过量可改善患者生存率，但尚未有研究探索通过药物抑制健康人群生长激素水平，以达到延缓衰老目的的方法。
限制热量摄入、禁食或具有潜在延缓衰老的作用，但需要考虑个人健康和实际应用
饮食限制指在保证个体基本营养素，如必需氨基酸、维生素、矿物质和水分等足够摄入（不发生营养不良）的情况下，限制热量摄入、禁食或限定特定营养素的饮食方案。
CALERIE 2随机对照试验通过将受试者每日正常能量摄取量减少25%，以了解限制热量摄入的影响，2年的研究时间内，11.9%的人群达到了限制热量摄入要求，且218例非肥胖人群的心脏代谢风险降低。相比于未限制热量摄入的受试者，限制热量摄入受试者体重持续降低10%，脂肪减少71%。限制热量摄入受试者C-反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇、血压均明显下降，胰岛素敏感性增加，表明改善代谢综合征相关要素与疾病发病率下降有关，且这种程度的热量限制是安全的，受试者耐受性好。
限制热量摄入的好处在其他研究中也得到佐证。一项为期15年的研究发现，相比于典型的美国饮食习惯人群，严格限制热量并获取最佳营养的人群心脏代谢疾病标志物显著减少。另外一项为期4周的研究发现，隔日禁食与改善心血管风险标志物、酮产生和促衰老氨基酸减少有关。另有荟萃分析发现，相比于普通饮食，间歇性禁食受试者胰岛素抵抗和脂质代谢标志物显著改善，但间歇性禁食与限制热量相比，这些标志物的改善之间无统计学差异。
此外，不考虑降低体重的限制热量摄入饮食可能是慢性代谢性疾病的重要辅助干预措施，特别是应用于2型糖尿病患者中。英国DiRECT试验中，对比了体重管理计划（干预组，包括通过低热量饮食、结构化饮食方案，长期降低体重的策略）和最佳临床实践（对照组）的效果，共同主要终点为体重减轻≥15 kg和糖尿病病情缓解。结果显示，干预组中86%（31/34）的患者体重减轻15 kg，糖尿病缓解，而对照组未能达到主要终点。虽然大部分益处与体重减轻有关，但限制热量摄入本身也可能降低胰岛素抵抗。另一项针对肥胖和2型糖尿病患者的随机对照试验发现，相比于标准饮食方案，限制热量摄入或可预防肾功能恶化，且脂肪肝患者的肝功能也随着被限制热量摄入的增加而有所改善。
总之，食物热量、营养成分变化和进食时间都是现下研究健康和延缓衰老的热门领域，主要机制可能与生长激素改变IGF-1胰岛素新信号传导有关。未来进一步研究限制饮食的影响机制、益处和实际应用情况非常有必要。
二甲双胍或具有延长寿命的作用，但证据还不足
二甲双胍是治疗2型糖尿病的“老牌用药”，可改善胰岛素敏感性，有助于减轻体重，对于心血管风险标志物也有益处。既往有研究发现，二甲双胍或可降低衰老性疾病的发病率，且与其治疗糖尿病的机制无关。动物实验发现，二甲双胍与秀丽隐杆线虫和部分啮齿动物（如小鼠）的寿命延长相关。这或许意味着，二甲双胍具有延长健康寿命的作用，且可预防衰老。目前也有部分临床试验探索将二甲双胍应用于健康人群以达到延长寿命的目的，但尚缺乏任何有利证据。
考虑到年龄增加是糖尿病、心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病等多种疾病的风险因素，针对衰老过程进行干预，或可改善患病人群的预后。一项针对葡萄糖耐量受损的老年人的临床试验发现，二甲双胍参与调节了代谢功能（如PCK1、SDHC和CETP基因）、细胞周期（如E2F1、PARP1和RET基因）相关基因的表达，这些基因或均与衰老的发生有关。为了了解二甲双胍能否降低非糖尿病患者年龄相关疾病发病率，有研究计划招募3000例65~79岁的受试者，主要终点是发生年龄相关疾病（如认知障碍、心梗等）的时间。若试验结果是积极的，那么衰老可被视为一种能够被干预的因素。
运动被认为是减少衰老的重要非药物干预措施，肌肉质量低下与老年人活动能力差、残疾和死亡相关。但一项无糖尿病老人的临床试验中，二甲双胍联合渐进式抗阻训练，似乎会抵消运动带来的肌肉力量和质量的增加。在糖尿病前期和糖尿病患者中，也发现了同样的情况。
关于二甲双胍在预防心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病等方面的作用，争议较大。比较明确的是，二甲双胍可对肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病患者起作用，但在非糖尿病患者以及更为广泛人群的抗衰老方面的作用尚不明确。目前，二甲双胍在健康人群中的抗衰老作用相关研究正在进行中，文章表示，就现阶段，不建议除参与临床试验以外的健康人群服用二甲双胍以预防衰老。
小结
总之，就现阶段掌握的研究证据来看，生长激素和IGF-1或许是抗衰老的重要策略，但相关研究还局限于动物模型，是否可延长人类寿命仍不得而知，事实上现在也并无相关随机对照试验来评估生长激素拮抗对健康人群衰老的影响。二甲双胍在抗衰老方面也展现出一定的希望。饮食限制包含多种方案，禁食或减少热量或有益于延缓衰老，但实际上个人要坚持下来并不容易，且可能尚不足以显著改变代谢途径并从中获得益处。目前，饮食限制更多的还是应用于糖尿病前期或糖尿病患者中，无论是否有使用二甲双胍，因为已经被证实对患者有益。但对于健康人群的作用，可能还需要有更多的研究来佐证。
展望未来，二甲双胍联合饮食限制的组合方式，或许是未来可以探索延缓衰老的研究方向。
参考资料
Mechanisms of ageing: growth hormone, dietary restriction, and metformin. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Apr;11(4):261-281. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00001-3. Epub 2023 Feb 24. PMID: 36848915.