前段时间，美国国会宣布将国立卫生研究院（NIH）在阿尔茨海默病方面的科研预算提高三倍，总额达到19亿美元，占比达到NIH总预算的5%，希冀充足的科研资金能够吸引到更多的研究者进行AD相关研究。像这样的大手笔之前只在面对癌症和艾滋病时出现过[1]。与此相对的是，AD的形势的确已经火烧眉毛。目前，AD已经成为美国第六大死因，预计到2050年全美将有1400万人患病，如此庞大患者群体的治疗费用和其他社会负担将是无法想象的天文数字。
然而诸多科学家却对国会的决定抱着相当的观望态度，毕竟此坑太深，各大顶尖药企在AD上吃的亏，已经足够让所有人都在进入这个领域之前一想再想了。
近期，一项发表在《科学转化医学》上的新研究[2]，又给AD的新药研发蒙上了一层阴影。美国西北大学研究者发现，在成年小鼠中敲除β淀粉样蛋白相关的酶BACE1，虽然不会带来神经发育的相关缺陷，但是海马体苔藓纤维束却受到了明显的影响，长度缩短了近30%！
考虑到这部分大脑区域与记忆、学习等认知功能密切相关，这或许意味着使用BACE1抑制剂治疗或预防阿尔茨海默病，很可能会带来导致海马缺陷的副作用！部分临床试验的结果也暗示这个猜测的真实性。
阿尔茨海默病最主要的病理特征就是β-淀粉样蛋白沉淀形成的老年斑，科学家在如何阻止以及逆转β-淀粉样蛋白上想尽了办法。β-淀粉样蛋白来自淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的水解，这个过程需要两类重要的酶，β-分泌酶和γ-分泌酶，这两种酶也就成了各大药企争相研究的热门治疗靶点。
不过一个不好的消息是，γ-分泌酶抑制剂似乎已经提前退出赛道了。多家企业开发的γ-分泌酶抑制剂，不仅未能减缓轻至中度AD患者的疾病进展，实际上反而令患者的认知功能更加恶化了，还伴有明显的精神、胃肠道、免疫以及其他方面的副作用[3,4]。科学家认为，这是因为γ-分泌酶底物不仅有APP一个，大剂量抑制剂的使用同时也影响了其他生理功能必须的通路。
这让科学家们面对β-分泌酶，也就是β位点APP切割酶1（BACE1），也必须多提个小心了，因为BACE1也同样的具有多种底物，BACE1抑制剂的安全性并没有万全保障。考虑到人脑的神经元交互更加复杂[16]，研究者认为抑制BACE1功能对人造成的影响或许会更大。
本项研究的通讯作者Robert Vassar也指出，很多BACE1抑制剂临床试验中，药物的用量影响已接近研究的水平，对BACE1的抑制接近90%[17-20]，临床研究必须考虑到这一点，并降低药量。
这个观点得到了约翰霍普金斯大学Philip Wong教授的认同，他建议对BACE1功能的抑制不能超过50%，以保证神经元的正常功能。
当然，BACE1抑制剂的安全性还需要更多实验去验证，它的治疗效果验证则又需要更多的投入。希望能有更多科学家不畏艰险投身“天坑”，让我们有生之年能见到AD被攻克的一天。
参考资料：
[2] http://stm.sciencemag.org/content/10/459/eaao5620
[3] https://www.alzforum.org/news/research-news/deja-vu-ad-patients-again-look-worse-g-secretase-inhibitor
[4] https://www.alzforum.org/news/research-news/lilly-halts-identity-trials-patients-worsen-secretase-inhibitor
[16] Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Cell 153, 1219–1227(2013).
[17] The BACE1 inhibitor verubecestat (MK-8931) reduces CNS -amyloid in animal models and in Alzheimer’s disease patients. Sci. Transl. Med. 8, 363ra150 (2016).
[18] The potent BACE1 inhibitor LY2886721 elicits robust central Ab pharmacodynamic responses in mice, dogs, and humans. J. Neurosci. 35, 1199–1210 (2015).
[19] BACE1 inhibitor lanabecestat (AZD3293) in a phase 1 study of healthy Japanese subjects: Pharmacokinetics and effects on plasma and cerebrospinal fluid Ab peptides. J. Clin. Pharmacol. 57, 1460–1471 (2017).
[20] https://www.alzforum.org/news/research-news/conditional-bace1-knockouts-hippocampal-axons-compromised