近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上题为“Longitudinal personal DNA methylome dynamics in a human with a chronic condition”的研究报告。来自中国四川大学和斯坦福大学的科学家们对人类在慢性病状况下机体的DNA甲基化动态学变化进行了深度的纵向研究分析。
我们都知道，表观遗传学会调节基因的表达，在个体的精准化健康上扮演着关键角色，同时又会受到了外界环境和个体生活方式的明显影响。文章中，研究人员在36个多月内对来自人类志愿者机体收集的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)进行全基因组DNA甲基化和相应的转录组学分析研究。最后，得到了28个甲基化组(methylome)以及57个转录组数据集。研究者发现，DNA的甲基化改变与参与者机体葡萄糖水平频繁改变直接相关。同时，机体的转录组学在诸如病毒感染等事件中会经历动态化的改变。
在临床检测到机体葡萄糖水平升高之前，大部分的DNA综合甲基化组改变都会发生80-90天。而当研究人员对个体的甲基化组数据库进行深度分析后他们发现了空前数量的等位基因差异性的甲基化区域，这些区域会保持不变。同时其又优先于等位基因的特异性基因调节作用直接相关。本文研究结果表明，不同类型组学数据的改变或与个体机体不同的生理学方面直接相关。
比如慢性疾病状态下的DNA甲基化和急性事件下的转录组学变化等。我们都知道，人生来机体中就携带有一连串的特殊DNA序列，其以基因的形式存在，并能编码机体的多个特征。比如眼睛的颜色、身高，甚至机体特性等。通常情况下，我们会认为这些基因并不会发生改变。但在现实中，这些基因的表达方式，以及其转化成为蛋白质的方式都会经常会发生变化的。目前研究人员对其中所涉及的很多变化并不清楚，包括诸如感冒和较为复杂的慢性疾病如何影响机体基因的表达？这项研究中，Michael Snyder教授及其同事就通过研究阐明了其中所涉及的分子机制。此前研究人员尝试追踪机体在应对多种疾病时是如何在分子水平上发生改变的。这项研究中，研究人员通过深入研究就对此进行了解释。相关研究结果能够帮助阐明当遭遇感冒或慢性病发作时机体的分子机器是如何被干扰的。在过去近乎三年时间里，研究者Snyder共患过6次感冒，其中两次感冒后其机体的血糖水平显著升高，达到了糖尿病的水平。在每一次病毒性疾病暴发期间，研究者Snyder就会观察到其机体中转录组学会发生明显变化。
在每一种疾病患病期间，一组参与机体免疫反应发生的核心基因就会被激活，提到这一点我们很多人都能够理解。但每一次的病毒感染却会诱发一组单独的基因发生激活，这就能够反映机体的感染是由不同类型病毒所诱发的状况。当研究者Snyder从每一次的细菌/病毒感染中恢复过来后，其机体的转录组又会恢复到正常状况。同时机体的免疫反应基因的活性也会被抑制，而这一切都是在意料之中的。当Snyder对其机体基因组的DNA甲基化修饰进行研究后他得到了非常有意思的结果。DNA分析结果表明，其机体DNA的甲基化模式在过去三年里仅发生了两次改变。这两次变化都是在研究者Snyder机体的血糖上升之前发生的。
换句话说，在血糖失调时和糖尿病发作时其机体的DNA就会被修饰。这些变化中有许多都是在已知的代谢控制中起作用的基因附近发生的。Snyder说道，甲基化修饰与基因活性的改变直接相关，即甲基基团的存在通常会关闭基因表达。同时这些代谢基因的调节序列也会受到干扰，从而诱发机体血糖水平异常，促进糖尿病发生。让研究人员不可思议的是，甲基化组的改变会在机体血糖水平升高之前发生。由于其是提前发生的，这或许就是一种特殊的信号提示，甲基化改变实际上或许会诱发机体葡萄糖水平的异常。一旦机体葡萄糖水平下降，甲基化水平也会随之下降。这项研究中，研究人员首次在糖尿病前期过程中观察到了机体所发生的变化。这对于理解不同类型糖尿病的发病机制至关重要。同时对于开发新型疗法来有效逆转糖尿病发生，甚至研究其它相关疾病也意义重大。研究者Snyder以这种方式对他自身监测了8年时间，尽管本文研究只报道了其中3年的变化。在此期间，Snyder定期提取其自身的血液样本进行DNA和RNA的分析。他希望能够尽可能收集到更多的信息来阐明当遭遇病原体入侵或糖尿病发生时，机体的分子“蓝图”是如何发生改变的。下一步研究者还想通过更为深入的研究来观察这些改变是否也存在于其它研究对象中，虽然不可能像监测自身机体那样对一大群人进行有效监测。但研究者表示，他们下一步将准备对100名来参与类似研究的人群进行深度分析。
参考资料：
[1]A look at how colds and chronic disease affect DNA expression.November 8, 2018 by Hanae Armitage, Stanford University
https://medicalxpress.com/news/2018-11-colds-chronic-disease-affect-dna.html
[2]Longitudinal personal DNA methylome dynamics in a human with a chronic condition, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0237-x
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0237-x
[小知识]
我们会提到并进入一个较新的科学领域，称为表观遗传学： 从细胞外去控制基因的生物学新领域；更精确来说，是在没有改变DNA序列的情形下，左右基因的表现程度。也可以从字面意义来理解就是“基因之上的控制权”，它深刻改变了我们对生命如何受控的理解。在上个十年，表观遗传学就已经确证，通过基因而遗传的DNA蓝图在出生时并未固定下来。基因不是命运！环境影响，包括营养、压力、情感，都可以修改基因，而同时并不改变基因的基本蓝图。表观遗传学家已经发现，那些修改能够确定无疑地遗传给未来世代，就像DNA蓝图能通过双螺旋传递一样。
正如我们能为自己创造新的体验，我们也可以控制生命中某个非常重要的部分，也就是基因。等你了解基因的相关资讯后，就会明白为什么你必须由内而外的改变。科学界过去曾言之凿凿，说基因是大部分疾病的肇因。几十年后，科学界却轻描淡写地说他们错了，并宣布环境才是致病的最主要因素。如今我们知道，现存的所有疾病，仅有不到5％是源自于基因问题，比如戴萨克斯症(Tay-sachs disease)和亨丁顿舞蹈症(Huntingtons Disease)， 而多达九成五的疾病都跟生活方式、长期压力及环境中的毒素相关。
表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所 致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失等；而表观遗传学 则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等。
在甲基化过程中，由一个碳原子和三个氢原子组成的甲基，被加到其它分子上或被去掉。甲基化包括DNA甲基化或蛋白质甲基化。
（1）DNA甲基化。脊椎动物的DNA甲基化一般发生在CpG位点（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点，即DNA序列中胞嘧啶后紧连鸟嘌呤的位点）。经DNA甲基转移酶催化胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶。人类基因中约80%-90%的CpG位点已被甲基化，但是在某些特定区域，如富含胞嘧啶和鸟嘌呤的CpG岛则未被甲基化。
（2）蛋白质甲基化。蛋白质甲基化一般指精氨酸或赖氨酸在蛋白质序列中的甲基化。在组蛋白中，蛋白质甲基化是被研究最多的一类。在组蛋白转移酶的催化下，S-腺苷甲硫氨酸的甲基转移到组蛋白。某些组蛋白残基通过甲基化可以抑制或激活基因表达，从而形成为表观遗传。