很多人都有倒班或倒时差的经历，昏昏沉沉，食欲不振，那滋味真的不好受。造成这种状态的原因，大家也都知道，那就是人体的生物钟被打乱了。长期的生物钟紊乱会严重影响人体的健康，并增加肥胖、2型糖尿病、癌症等疾病的风险[1]。
其实，不仅昼夜颠倒会影响生物钟，另外一种更频繁的活动——进食，同样也会影响到生物钟。不按点吃饭，往往造成生物钟紊乱，这也是很多经常吃夜宵的人睡不好觉的原因。失眠导致吃饭时间错乱，而吃饭时间错乱又加重了失眠，恶性循环。不过，人们却并不清楚进食与生物钟之间是如何相互影响的。
最近，剑桥大学的科学家终于为我们解开了谜题。他们惊奇地发现，大家熟悉的胰岛素，竟然还有调节生物钟的作用!
受进食影响的胰岛素，能改变细胞生物钟蛋白的积累，甚至重塑生物钟的相位，彻底改变细胞活动的节律。若进食时间错乱，比如晚上进食，机体内胰岛素的水平也会随之改变，扰乱原本的生物钟，引起各种问题。
这次的发现加深了我们对生物钟调控机制的认识，并且可能有助于指导人们通过调节光照和进食时间，调整自己的生物钟，避免相关疾病的发生，尤其是长期需要倒班的人。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上，论文通讯作者是John S. O'Neill博士，第一作者是Priya Crosby博士[2]。
我们的身体就像一台精密的机器，细胞、组织、器官等是这台机器的硬件，而细胞里的基因则是控制这台机器的软件，协调各个硬件之间的工作。软件安排硬件在合适时间做合适的事，以免发生冲突，这就是生物钟。
2017年，诺贝尔生理学或医学奖授予了三位揭示生物钟机制的科学家。他们发现了一类叫PER的生物钟蛋白，会不停地积累和分解，进行周期为24小时的震荡循环。而由于PER蛋白会影响细胞内的各种生理过程，随着PER蛋白的变化，生理活动也会相应地变化[3]。而PER蛋白还受到光信号的影响，使生物体形成昼夜节律[4]。
除了昼夜变化外，进食也是一个周期性的活动，同样也会对机体的活动造成重大影响。因此，进食与细胞生物钟之间必然存在强烈的联系。有人推测，生物钟会影响到进食，而进食也应当会反作用于生物钟[5]。但是，一直以来，人们对进食影响生物钟的方式缺乏了解。
O'Neill教授一直想解开这方面的谜题。在进食后，哺乳动物体内变化最大的无疑是血糖和胰岛素了，而且几乎所有细胞都受到这两种物质的影响。而且，之前还有研究发现，血糖和胰岛素水平的变化会影响生物钟相关蛋白的表达[6]。因此，O'Neill教授推测，胰岛素或血糖，很可能就是进食与生物钟之间的信使。不过，到底是谁呢？
O'Neill团队设计实验，对这两种物质的作用进行了检验。他们发现，胰岛素会改变重要的生物钟蛋白——PER2蛋白的积累，而血糖则没有这种效果。这说明，胰岛素才是调节生物钟的关键分子。他们还发现，胰岛素能大幅改变PER2蛋白的震荡幅度和周期。甚至，高浓度的胰岛素还能直接重置PER2蛋白的震荡相位，可以说是恢复了出厂设置！
随后，他们又在细胞、组织、器官以及小鼠个体等不同层面，都证明了胰岛素对生物钟的调节作用。此外，他们还证实胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与胰岛素有类似的作用，同样也受到进食的影响。并且，他们还证实，胰岛素和IGF-1是通过激活细胞内的PIK3-AKT-mTOR信号通路，促进PER2 mRNA的翻译，增强PER2蛋白的积累，从而调节生物钟的。
以上研究揭示了胰岛素对生物钟蛋白的调节机制。那胰岛素对动物的生物钟，到底影响几何呢？
首先，研究人员发现，胰岛素信号的改变，能直接影响个体的进食节律。用药物抑制小鼠的胰岛素信号，发现小鼠的进食时间出现了严重的错乱，昼夜节律与进食时间完全不能同步。而改变小鼠的进食时间，伴随着胰岛素信号的变化，生物钟也随之改变。研究人员强制改变小鼠进食的时间，发现其生物钟蛋白也会相应地发生改变，进食节律与昼夜节律不能同步了。而将进食时间调整为原来的模式后，又能恢复其正常的进食节律，与昼夜节律保持一致。
现在我们可以确认，随进食而变化的胰岛素信号，可以调节细胞生物钟蛋白的积累，改变细胞的生物钟！
当然，胰岛素并不能影响小鼠所有组织的生物钟。小鼠接收光信号的细胞的PER2蛋白，就不受胰岛素的影响，而这个部位正是动物感受昼夜变化的关键区域。其实这也很好理解，要不然，只要一次不按时吃饭就能大幅改变生物钟蛋白，影响昼夜节律，那机体生物钟完全乱套了。但是，若进食节律长期紊乱，那再强的维护机制也会被打破了。
考虑到生物钟机制的保守性，有理由相信人类细胞的生物钟同样也受到进食和胰岛素的调节。也就是说，夜宵引起的胰岛素水平紊乱，真的会破坏我们的生物钟！而对于很多需要倒班或者倒时差的人来说，这个发现可能可以让我们通过调整光照和进食时间，尽快调整被打乱的生物钟，预防相关疾病的发生。
参考资料：
[1] Healthy clocks, healthy body, healthy mind[J]. Trends in Cell Biology, 2010, 20(1): 36-44.
[2] Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time. Cell, 2019, 177, 1–14. Doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.017
[3] Tranional architecture of the mammalian circadian clock[J]. Nature Reviews Genetics, 2017, 18(3): 164-179.
[4]Suprachiasmatic Nucleus: Cell Autonomy and Network Properties[J]. Annual Review of Physiology, 2010, 72(1): 551-577.
[5] Food-anticipatory circadian rhythms: concepts and methods[J]. European Journal of Neuroscience, 2009, 30(9): 1718-1729.
[6] Glucose down-regulates Per1 and Per2 mRNA levels and induces circadian gene expression in cultured rat-1 fibroblasts[J]. Journal of Biological Chemistry, 2002, 277(46): 44244-44251.