堂堂白藜芦醇，作为一个众所周知（臭名远扬？）的抗氧化剂，竟然诱导别的蛋白质氧化，让人不可思议的。白藜芦醇氧化蛋白质，可不仅仅是“随便氧化着玩一玩”这么简单，它诱导氧化的是大名鼎鼎的心脏保护因子PKG1α，促进了对心脏的保护。研究发表在《循环》上[1]。
这个重磅发现不仅为降血压提供了一个新的靶点，而且，据文章作者，伦敦国王学院的学者推测，通过诱导蛋白质氧化来起作用的抗氧化蛋白质可能还不止白藜芦醇这一种，很有可能，很多我们熟悉的抗氧化蛋白都是通过类似的作用来起作用的。
白藜芦醇作为一种天然多酚化合物，因其优越抗氧化活性迅速成为各大营养补充剂的金字招牌。因为葡萄皮中含有白藜芦醇，一时间不仅“洛阳葡萄贵”，“法国悖论”得到了解释，“红酒保护心脏”论调也找到了主心骨。直到现在，依然有人坚信喝红酒对心脏好。法国悖论于19世纪80年代末被提出，主要是指法国人的日常饮食中消费了更多的高脂饮食，但是与此相关的冠状动脉心脏病的发病率不升反降，成为悖论[2]。
但是很快，白藜芦醇研究的招牌人物Dipak Kumar Das被曝出学术造假，20多篇论文被撤稿，白藜芦醇的神奇功效开始遭到质疑。随后，其延缓衰老、抗癌、改善代谢等功能接二连三被科学家证实“不存在”，“白藜芦醇骗局”的通稿铺天盖地，现在搜索“白藜芦醇”，依稀可见当年盛况[3]。
即使之后的实验过程中，白藜芦醇的研究结果喜忧参半，但是信任已经失去，再想挽回就困难了。
2019年5月23日，这篇文章一经发表，为“白藜芦醇”翻案的声音再次响起，而且作为一个抗氧化物，通过氧化蛋白质来起作用的机制也有些颠覆了大家的认知。但是，即使文章发上了《循环》，反对的声音依然层出不穷。
被白藜芦醇氧化的这个蛋白质PKG1α，全称是环磷酸鸟苷依赖的蛋白激酶K1，可以松弛血管平滑肌、扩张血管，是一种重要的心脏保护因子[4]。
研究人员发现，将白藜芦醇和PKG1α放到一起，白藜芦醇会显著诱导PKG1α二硫二聚反应，随之而来的PKG1α的催化活性增加，从而进一步增强PKG1α介导的血管松弛作用。接下来，大鼠主动脉平滑肌细胞和人血管平滑肌细胞中的实验结果，也进一步证实了白藜芦醇对PKG1α的氧化作用。
通过进一步的分析，研究人员找到了白藜芦醇氧化PKG1α发生二硫二聚反应的靶点，是在半胱氨酸42上。研究人员用血管紧张素Ⅱ诱导了小鼠的高血压，服白藜芦醇可以帮助野生型高血压小鼠血管舒张，但是对于PKG1α半胱氨酸42突变的小鼠来说，白藜芦醇所能起到的作用就大打折扣了。
研究人员分离了小鼠的肠系膜血管，PKG1α二硫二聚反应的增强也证实了白藜芦醇对PKG1α的诱导作用。同时，被喂食白藜芦醇的小鼠没有出现心律或者行为活动上的异常。
研究人员推测，血管紧张素Ⅱ诱导的超氧化物很有可能在白藜芦醇的氧化作用中起到了驱动作用[5]，而超氧化物通常在疾病发生部位存在[6]，这让人联想到，白藜芦醇的氧化活性可能局限于病变组织周围的促氧化环境，是一种比较“智能”的诱导氧化机制。
研究发现了传统抗氧化剂白藜芦醇的氧化作用，找到了白藜芦醇舒张血管的新靶点，也为治疗心血管疾病提供了新的研究方向，本来是皆大欢喜的事情，但是，持反对意见的科学家仍然很多。其中最关键的一点，也是老生常谈，就是白藜芦醇的剂量问题。这次实验过程中，研究人员对小鼠使用的白藜芦醇剂量为320mg/kg，这个剂量被玛丽女王大学的Roger Corder教授斥之为“荒谬”。这位荣誉教授一直反对将红葡萄酒与白藜芦醇联系起来。“这个剂量的白藜芦醇，大概需要每人每天喝超过3000升的红葡萄酒！简直是胡闹！”[7]不过，也有学者认为，“重点是在抗氧化物氧化蛋白质啊！”[8]
参考文献：
[1] Blood Pressure-Lowering by the Antioxidant Resveratrol is Counterintuitively Mediated by Oxidation of cGMP-Dependent Protein Kinase[J]. Circulation, 2019. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037398
[2] George Riley Kernodle (1 December 1989). Theatre In History. University of Arkansas Press. ISBN 978-1557280121.
[3] https://web.archive.org/web/20120131064530/http://www.courant.com/health/connecticut/hc-uconn-researcher-fabrications-0112-20120111,0,6684325.story
[4] Ellagic acid reduces L-type Ca2+ current and contractility through modulation of NO-GC-cGMP pathways in rat ventricular myocytes[J]. Journal of cardiovascular pharmacology, 2014, 64(6): 567-573. DOI:10.1097/FJC.0000000000000153
[5] Angiotensin II-Dependent Superoxide. Effects on Hypertension and Vascular Dysfunction[J]. Hypertension, 2008, 52(1): 51-56. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.090472
[6] Redox Roles of Reactive Oxygen Species in Cardiovascular Diseases[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2015, 16(11): 27770-27780. DOI:10.3390/ijms161126059
[7] https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-a-molecule-in-red-wine-and-blood-pressure/
[8] https://www.nutraingredients.com/Article/2019/05/24/Resveratrol-s-blood-pressure-lowering-mechanism-may-explain-antioxidant-potency-Study
