灵感是一瞬间所获得的永恒。有时灵感真的很重要，它是一切奇迹的开始。
比如，最近在中国获批上市的多发性硬化治疗药物 芬戈莫德，就是来自一位日本教授的灵感[1]。这位被灵感击中的教授名叫 藤田（Tetsuro Fujita）。藤田是京都大学的药物学家，致力于从亚洲传统药方中寻找新药。当他无意间翻阅到有关冬虫夏草的书籍时，就被这种神秘的中药材深深吸引了。
生长在中国青藏高原地区的冬虫夏草，实际上算不上虫、更不是草，而是一种寄生在昆虫幼虫体内的真菌。1985年的一天，当藤田开车经过四国和本州之间的某座桥时，一个念头一闪而过：真菌为什么会寄生在昆虫体内呢？他又转念一想，既然真菌能寄生在昆虫体内，那么它一定会抑制昆虫的免疫系统。
灵感就这样到来了！
藤田回到实验室后，立即开始了新药的研发。他先是从冬虫夏草的近亲（辛克莱虫草）中，分离到了一种叫做 ISP-1的物质，发现它具有强大的免疫抑制作用，效果是当时市售药品的10-100倍[2-5]。然而ISP-1的毒性太大且溶解度低，并不适合用于临床。接下来，藤田又与两家日本药企Taito和Yoshitomi，在ISP-1基础上合成了五十多种类似物，一个代号为 FTY720的化合物就此诞生了[6]。
当科学家们对FTY720进一步研究时，被它独特的药理机制惊呆了：它可以与淋巴细胞尤其是T细胞表面的S1P受体1（S1P1）结合，使绝大多数T细胞留在淋巴结中[7,8]。这是以往的免疫抑制药物所不具备的。芬戈莫德结构式[10]，FTY分别取自Fujita 、Taito和Yoshitomi。FTY720的这一独特的作用机制立即引起了诺华的注意。1997年，诺华从Taito获得了海外授权，并将它用于多发性硬化治疗，而此时它也有了一个新名字—— 芬戈莫德[1]。
我们知道，多发性硬化是一种影响中枢神经系统的自身免疫性疾病。而自身反应性T细胞就是导致多发性硬化的“坏蛋”之一，它可以从淋巴结中迁出，穿越血脑屏障并破坏中枢神经系统，从而引起视力下降、感觉和运动障碍等一系列症状[6]。
芬戈莫德出手后，自身反应性T细胞就不能“为非作歹”了。芬戈莫德下调S1P1，减轻炎症[6]。具体而言， 芬戈莫德进入体内后，会被相应的酶催化成活性形式并结合到S1P1蛋白上使其降解，同时降低这种蛋白的表达[9]。这样，自身反应性T细胞难以进入中枢神经系统，多发性硬化就可以得到缓解[10]。
2010年，同一期《新英格兰医学杂志》刊登了有关芬戈莫德的两项Ⅲ期临床研究结果。其中一项研究纳入了1272名18-55岁的复发缓解型多发性硬化患者。患者被分为三组，分别接受每日口服不同剂量的芬戈莫德或安慰剂治疗。
结果显示， 相比于安慰剂组，两个芬戈莫德治疗组的疾病年复发率分别降低了55%和60%；24个月时的残疾进展风险分别降低了30%和32 %[11]。这一结果是极其令人振奋的。
要知道在芬戈莫德问世之前，多发性硬化治疗靠的主要是干扰素，但干扰素治疗只能将疾病年复发率降低30%左右[12]。而另一项研究则直接比较了芬戈莫德治疗与干扰素治疗的效果。结果显示，芬戈莫德治疗优于干扰素治疗。
相比于干扰素治疗，两组芬戈莫德治疗的患者疾病年复发率分别降低了39%和52%。再一次证明了芬戈莫德的实力[13]。相比于干扰素治疗，芬戈莫德治疗显著降低了疾病年复发率[13]
正是基于芬戈莫德的优异表现，2010年9月美国FDA批准芬戈莫德（批准剂量0.5mg/次，每日1次）上市，用于成人复发型多发性硬化的治疗[2]。
至此，兜兜转转25年，藤田教授最初的灵感成就了芬戈莫德，让它成为了 首个可口服的多发性硬化治疗药物。
2018年5月，芬戈莫德又迎来了一次高光时刻。FDA批准芬戈莫德用于治疗10岁及以上儿童和青少年复发型多发性硬化[14]，这让它成为了 全球首个也是唯一一个有儿童适应症的多发性硬化治疗药物。这一适应症的批准，是基于一项针对215名10-17岁复发型多发性硬化患者的研究[15]。研究显示，芬戈莫德治疗组中，85.7%的患者在治疗24个月后疾病仍未复发；相比之下，干扰素治疗组中，仅有38.8%的患者疾病未复发。
自2010年FDA获批以来， 芬戈莫德已在全球80多个国家上市。2019年7月，芬戈莫德也获得了中国国家药品监督管理局批准，用于治疗10岁或10岁以上患者的复发型多发性硬化[16]。
如今，中国的多发性硬化患者也能用上这款 全球使用经验超过15年、 累计治疗近30万患者的药物了。
芬戈莫德是多靶点的S1P受体调节剂，除了与S1P1的结合外，还与S1P3-5结合[10]。在芬戈莫德上市之后，科学家们又潜心研制只结合S1P1 和S1P5的化合物—— 西尼莫德（siponimod）[17,18,19]。
2019年3月26日，FDA批准了西尼莫德用于治疗成人复发型多发性硬化，包括活动性继发进展型多发性硬化、复发缓解型多发性硬化和临床孤立综合征（指神经系统症状的首次发作，持续至少24小时并且由中枢神经系统的炎症或脱髓鞘病变引起）[20]。
以上所说的两款药物主要作用于T细胞，然而我们的免疫系统可不只有T细胞，B细胞也是一大主力。因此，针对B细胞的单克隆抗体应运而生，开启了治疗多发性硬化的新思路。ofatumumab（以下简称ofa）就是代表之一，它通过结合B细胞表面的CD20分子并诱导B细胞裂解和耗竭而发挥作用[21]。最新的研究数据显示，与现有的药物特立氟胺相比，ofa治疗的疾病年复发率降低了50%以上。这意味着，如果ofa获批，多发性硬化患者将迎来可每月在家自行皮下注射、使用便利的首款针对B细胞的疗法[22]。
来自美国的米歇尔（Michelle）是三个孩子的母亲[23]。2005年的某一天，一觉醒来她发现自己下肢麻木，之后被诊断为复发型多发性硬化，疾病严重影响了米歇尔的生活。后来，在医生的指导下，米歇尔接受了每日口服一次的芬戈莫德治疗。如今，米歇尔已重新开始享受生活，她想告诉新确诊为多发性硬化的病友： 你无权选择患病与否，但有权选择怎样的治疗。
创新药物和治疗的诞生凝结了无数科学家和制药从业人员的心血，有时还需要那么一点灵感。一如灵感与科技的结合成就了芬戈莫德，斗转星移，随着我们对于疾病认知更深一些，我们离健康可能就更进一步。
参考资料
[1] https://www.japantimes.co.jp/news/2011/02/04/business/himalayan-fungus-feeds-mitsubishi-tanabe-windfall/#.Xdd75RYzbIV
[2] Fingolimod (FTY720): a recently approved multiple sclerosis drug based on a fungal secondary metabolite[J]. Journal of natural products, 2011, 74(4): 900-907.
[4] Myriocin, a new antifungal antibiotic from Myriococcum albomyces[J]. The Journal of antibiotics, 1972, 25(2): 109-115.
[5] Fungal metabolites. Part 11. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolite[J]. The Journal of antibiotics, 1994, 47(2): 208-215.
[6] Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis[J]. Nature reviews Drug discovery, 2010, 9(11): 883-897.
[7] Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists[J]. Science, 2002, 296(5566): 346-349.
[8] Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1[J]. Nature, 2004, 427(6972): 355.
[9] Fingolimod therapy for multiple sclerosis[C]//Seminars in neurology. Thieme Medical Publishers, 2013, 33(01): 037-044.
[10] Fingolimod: lessons learned and new opportunities for treating multiple sclerosis and other disorders[J]. Annual review of pharmacology and toxicology, 2019, 59: 149-170.
[11] A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(5): 387-401.
[12] Multiple sclerosis—a quiet revolution[J]. Nature Reviews Neurology, 2015, 11(3): 134.
[13] Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(5): 402-415.
[14] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gilenya-treat-multiple-sclerosis-pediatric-patients
[16] https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-key-multiple-sclerosis-product-gilenya-approved-china
[18] Discovery of BAF312 (siponimod), a potent and selective S1P receptor modulator[J]. ACS medicinal chemistry letters, 2013, 4(3): 333-337.
[20] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-oral-drug-treat-multiple-sclerosis
[23] https://www.gilenya.com/c/ms-videos/michelle-video-testimonial