近日，由美国匹兹堡大学和康奈尔大学研究人员组成的联合研究团队发现，巨噬细胞和单核细胞等先天性髓样免疫细胞，竟然也能形成抗原特异性的免疫记忆，在下一次遇到特异性抗原之后，激发更强烈的免疫反应[1]。
“要知道，巨噬细胞和单核细胞这两种先天免疫细胞，从未被认为会有抗原特异性免疫记忆。”论文通讯作者之一、匹兹堡大学的Martin H. Oberbarnscheidt博士说[2]，“我们的研究发现，这两种细胞对异物的免疫记忆能力与T细胞等适应性免疫细胞一样强大。这简直太不可思议了。”
在Oberbarnscheidt等人看来，这项研究不仅有望一举解决困扰器官移植界60余年的免疫排斥问题，或许还能让我们对癌症和自身免疫疾病产生新的见解。
一言以蔽之，这个发现改变了我们对先天免疫反应的认知，与免疫相关的问题可能都得重构。
这项重要的研究成果发表在顶级期刊《科学》杂志上，匹兹堡大学的Fadi G. Lakkis和Martin H. Oberbarnscheidt，与康奈尔大学的华人科学家Xian C. Li是论文的通讯作者。论文的共同第一作者是三位华人科学家：Dai Hehua、Lan Peixiang和Zhao Daqiang。
通常来讲，人体的免疫系统由先天性免疫细胞（巨噬细胞和单核细胞等髓样细胞，以及NK细胞等先天性淋巴细胞）和适应性免疫细胞（T细胞和B细胞等）组成。先天性免疫细胞是第一拨识别人体内异物的细胞，它们发现异常之后，会激活适应性免疫细胞，激发更强烈的免疫反应。
而适应性免疫有项绝技是：只要和入侵者打过一次照面，它们就会形成抗原特异性免疫记忆，记住入侵者。如果下一次同样的入侵者胆敢再来，T细胞和B细胞等就会很快识别它们，并发起更猛烈的攻击。
在一开始的时候，仅发现T细胞和B细胞有免疫记忆，现在越来越多的研究表明，先天性的淋巴细胞（NK）[3]和髓样细胞[4]也具有免疫记忆的特征。但是它们形成的“记忆”能否像T细胞或B细胞那样激发更强烈的特异性免疫反应，目前仍未可知。
也就是说，现在仍不确定巨噬细胞和单核细胞等先天性髓样免疫细胞是否真的存在特异性免疫记忆。
Lakkis等领衔的研究团队认为，虽然髓样细胞是先天性免疫细胞，但是它们在宿主防御中也起到非常关键的作用，不能让它们的功能不明不白，必须把上面的问题搞清楚。
作为一个有强大器官移植背景的研究团队，Lakkis和他的同事们解决这个问题的出发点自然也是组织或细胞移植。
这主要是因为免疫记忆也是器官移植失败的主要原因。一般情况下，在移植完成的一年之后，急性免疫排斥反应的发生率会大幅降低，但是很多患者却因为后续的慢性免疫排斥反应，不得不在剩下的人生中接受第二次移植。
由于免疫记忆的存在，使用广泛的免疫抑制药物不仅不能完全消除免疫记忆，还给患者带去巨大的健康风险。因此，搞清楚先天性免疫细胞是否存在免疫记忆的问题，及其如何发生的，对于解决器官移植问题大有裨益。
为了排除其他免疫细胞的干扰，研究人员首先构建了T细胞、B细胞、NK细胞和其他先天淋巴细胞缺陷的模式小鼠；然后给上述免疫缺陷的小鼠移植经过射线照射处理的同种异体脾细胞。
接下来的一步操作很关键，在7天、28天、49天之后，再用同样的脾细胞或者其他类型的脾细胞，分别处理不同批次的免疫缺陷小鼠。
先来看7天和28天时候移植的情况，与移植不同类型脾细胞相比，移植同类型脾细胞的小鼠体内，明显表现出了更强的免疫反应，而且这种免疫反应是巨噬细胞和单核细胞主导的。为了确认这一结果，研究人员在另一种免疫缺陷的模式小鼠身上重复了上述实验，相同的结果得以再现。
这些实验证明，免疫缺陷小鼠的巨噬细胞和单核细胞极有可能是获得了对抗原的特异性免疫记忆。这种抗原特异性免疫记忆在49天之后再移植脾细胞的小鼠体内检测不到。
观察到先天性免疫细胞确实有抗原特异性免疫记忆之后，困扰研究人员的另一个问题就出现了：这个过程究竟是如何发生的？
由于小鼠和人的免疫细胞对抗原的特异性识别是依赖于MHC的，于是研究人员在小鼠基因组数据库中寻找在髓样细胞表面表达，且能与MHC-I结合的蛋白分子。
这一找，还真找到了好几个受体分子，其中有一个叫做配对免疫球蛋白样受体A（paired Ig-like receptor A，PIR-A），与之相对应的人体受体是LILRs[5]。
经过一系列研究的验证，最终Lakkis和他的同事们证实，确实是PIR-A调节了巨噬细胞和单核细胞这两种髓样细胞的抗原特异性免疫记忆。无论是用抗体阻断PIR-A，还是敲除编码PIR-A的基因，小鼠的巨噬细胞和单核细胞都丧失了抗原特异性免疫记忆。
最后，研究人员通过给小鼠移植肾脏和心脏，再次验证了他们这个发现的可靠性。无论是敲除编码PIR-A的基因，还是用抗体阻断PIR-A，都能大幅延长移植小鼠的存活时间。
总的来说，这个研究首次证实巨噬细胞和单核细胞这两种髓样先天免疫细胞也能形成抗原特异性的免疫记忆，而且他们还揭示了背后的分子机制，甚至找到了抑制此类细胞形成免疫记忆的方法。
研究人员认为，这个新的发现有可能会终结困扰器官移植界长达60余年的慢性器官排斥反应，对肿瘤和自身免疫疾病治疗药物的研发也打开了新的大门。
参考资料：
[1] PIRs mediate innate myeloid cell memory to nonself MHC molecules[J]. Science, 2020.
[2] https://www.upmc.com/media/news/050820-lakkis-science-transplant
[3] Adaptive immune features of natural killer cells[J]. Nature, 2009, 457(7229): 557-561.
[4] Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease[J]. Science, 2016, 352(6284): aaf1098.
[5] Paired immunoglobulin‐like receptors and their MHC class I recognition[J]. Immunology, 2005, 115(4): 433-440.