我们知道免疫对人体至关重要，但是恐怕也很难想到，T细胞的功能竟然会如此剧烈地影响整个机体的运转。
近期，《科学》杂志发表了一项新研究，科学家们发现，线粒体功能障碍的T细胞竟然会成为衰老的加速器，在小鼠中引发代谢、认知、心血管等多方面的衰老特征，寿命降低一半！[1]
进一步分析显示，这样的变化可能由细胞因子积累导致，NAD+或抑制TNF-α可以逆转部分衰老表型。
免疫系统是否“吃饱”这个问题，是科学家们这些年才开始关注的。免疫代谢作为一个新兴的领域，不仅在炎症和自身免疫性疾病中有重要角色，包括代谢疾病和癌症在内的其他疾病和它分不开关系。
管得这么宽，就想让人问问，是不是人类的终极问题衰老，也能在免疫代谢领域找到破解之法呢？
其实包括T细胞在内，各种细胞和组织，都存在与年龄相关的线粒体功能下降。为了做研究，研究者们选中了一个基因，Tfam。
Tfam是一种编码线粒体转录因子a的核基因，它能够稳定线粒体DNA并启动线粒体DNA复制[2]。敲除Tfam会导致T细胞中线粒体DNA含量降低，影响线粒体功能，并诱导T细胞的代谢从有氧呼吸转向糖酵解[3]。
研究者特异性敲除了小鼠CD4和CD8 T淋巴细胞中的Tfam，这使得小鼠体内总CD4/8 T细胞数量有了大幅度下降。而且，从仅有两个月大的小鼠体内取出的T细胞，就已经表现出正常小鼠到22个月大时才会表现出的线粒体功能障碍了，主要表现为IFN-γ、TNF-α等1型细胞因子分泌增加。
除了这种促炎表型之外，缺陷小鼠的免疫缺陷程度也和正常老年小鼠相当。研究者尝试用畸形病毒（ECTV）感染小鼠们，缺陷小鼠和正常老年小鼠都很快死光了，正常的幼年小鼠则全部存活。
可见，Tfam缺陷T细胞的代谢、表型和功能基本上可以等同于衰老T细胞。
Tfam缺陷小鼠大约生长到7个月大的时候，出现了早衰的现象，并且进一步发展为贫血、脊柱后凸、体重减轻，皮下脂肪也显著变薄。虽然早衰小鼠活动更少、反应更慢，但是它们的能量消耗却更高。
最终，这些Tfam缺陷小鼠的平均寿命只有正常情况下的一半左右。
这些小鼠到底发生了什么呢？研究者们给小鼠做了个全面的体检。
首先，Tfam缺陷小鼠的肌肉很弱。组织学分析显示，Tfam缺陷小鼠的肌肉纤维直径减小，葡萄糖摄取能力显著降低，骨骼肌强度也比较低。其次，白色脂肪组织明显减少，脂肪细胞变小，部分酶的脂肪酸水平产生了变化，说明脂肪倾向于分解。
这说明T细胞的代谢失调会导致肌肉减少和脂肪分解。
Tfam缺陷小鼠的心脏功能也有很大的问题。小鼠心脏萎缩，左心室厚度、直径和体积都有所减小，心肌细胞也变小了。与之相对的，小鼠的心率比较高，心脏应激标志物也升高了，小鼠心脏舒张功能衰竭，还出现了年龄依赖性主动脉扩张，77%Tfam缺陷小鼠表现出了主动脉反流。
总而言之，Tfam缺陷小鼠表现出明显的心力衰竭和严重的心血管病变，这都是致命的。
此外，Tfam缺陷小鼠还有神经功能障碍的迹象，运动功能也表现出了一些障碍。
为什么T细胞的代谢功能障碍会如此强烈地影响到整个机体呢？
此前有研究显示，在体外共培养癌细胞和1型细胞因子会诱导衰老，所以研究者们把视线放在了1型细胞因子身上。
果然，拿来Tfam缺陷小鼠的血清或者直接用TNF-α培养小鼠细胞，就能够诱导衰老了。而给Tfam缺陷小鼠使用TNF-α抑制剂依那西普，是可以预防小鼠的全身性衰老以及肌肉、心血管和认知的改变的。
除了抑制TNF-α，研究者还找到了另一种抗衰老的方法。
在Tfam缺陷小鼠中，研究者发现外周组织中NAD+/NADH比值很低，这和衰老过程中NAD+水平降低的观察是一致的[4]。
NAD+是一种代谢辅因子，对线粒体正常功能有关键作用，恢复NAD+水平可以产生对年龄相关疾病的保护作用。也有研究表明，补充NAD+前提烟酰胺核苷（NR）可以减少老年人的炎症。
类似的，给Tfam缺陷小鼠补充NR，可以降低小鼠血清中的TNF-α。给药16周之后，虽然小鼠体重没有恢复，T细胞的促炎表型也依旧，但是骨骼肌萎缩、贫血和心血管病变都有了一定的好转，小鼠的体力也变好了。
总结一下，免疫系统的代谢变化对其它组织也有非常大的影响，会促进老化，导致多种疾病并造成死亡。这主要是由于T细胞代谢异常引发的1型细胞因子风暴导致的。抑制细胞因子，或使用NAD+前体可以预防相关的组织损伤，或可用于抗衰老。
研究者还准备利用Tfam缺陷小鼠作为早衰模型，以此测试更多有潜力的抗衰老新药。
参考资料：
[1] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/20/science.aax0860
[2] Larsson, Mitochondrial transcription factor A regulates mtDNA copy number in mammals. Hum. Mol. Genet. 13, 935–944 (2004).
[3] Villarroya-Beltrí, C. Mazzeo, N. Nuñez-Andrade, E. Gabandé-Rodriguez, M. D. Ledesma, A. Blázquez, M. A. Martin, J. M. Falcón-Pérez, J. M. Redondo, J. A. Enríquez, M. Mittelbrunn, Mitochondrial Respiration Controls Lysosomal Function during Inflammatory T Cell Responses. Cell Metab. 22, 485–498 (2015).
[4] Sinclair, Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell 155, 1624–1638 (2013).