相信很多人都听过这样一个观点：不要让小孩子生活在太干净的环境里，太干净了反而是种过度保护，不利于以后的健康。
最近，《科学·进展》杂志上刊登了首个人类干预性试验的试验结果[1]，对比了标准城市环境的日托中心和更加偏向自然环境的日托中心中，幼儿的皮肤和肠道微生物以及血液免疫标志物的不同。
他们发现，多接触花草树木、自然环境的小朋友，皮肤和肠道菌群多样性高，抗炎细胞因子与促炎细胞因子比值增加，免疫调节通路得到刺激，免疫增强。
过去的观察性研究指出[2-4]，和工业化前的人相比，免疫介导的疾病在现代城市生活的人中发生得更加频繁，猜测的主要原因之一就是现代的这种城市生活环境导致了生物多样性的丧失，限制了对各种微生物的接触，且人口密集的地区增加了对病原菌的接触。
再加上城市的污染物水平高，综合起来，可能会导致人体微生物生态失调，而它正和免疫介导的疾病具有相关性。
小朋友们出生后前几年的肠道菌群和皮肤菌群的多样性相比成年人是差很多的，主要的优势菌也不大相同，随着年龄增加，饮食和生活环境会逐渐丰富和塑造他们的菌群。菌群会训练免疫系统，建立对共生菌的免疫耐受，识别外来的潜在病原体。因此，如果菌群发育不好，就可能会导致免疫系统功能障碍。
之前对生活环境和小朋友菌群及免疫系统的影响的相关研究大都是回顾性的观察研究，说服力还是差一些，因此这次，芬兰赫尔辛基大学的研究人员开展了对环境进行人为干预的试验，论证了环境的影响。
他们招募了75名3-5岁的城市小朋友，分为三组，一组是标准城市化的日托中心，二组是自然化的日托中心，三组是改造的城市化日托中心，研究人员将富含植被的天然林地移植进日托中心，模仿自然化的日托中心的生态，小朋友们平均每天会花1.5个小时在林地中进行种植，手工制作天然材料以及玩游戏。试验共进行28天。
这个试验在芬兰的两个城市进行，共十个日托中心，其中三个是标准城市化的日托中心，每个占地大约都为500m²，几乎没有绿地，作为试验的阴性对照组；三个自然化的日托中心作为阳性对照组；剩下四个改造的日托中心，研究人员在大约100mm²的占地上覆盖了林地，200mm²覆盖了草皮，林地包含的植被主要有矮灌木、蓝莓、岩高兰和苔藓。
为了减少饮食对试验结果的干扰，小朋友们的早餐、午餐和下午茶点心都在日托中心吃，由两个城市的中心厨房提供，根据芬兰食品管理局国家营养委员会的详细的儿童指南来准备。
和标准城市化的日托中心相比，改造后的日托中心中土壤表层变形菌门、拟杆菌门、放线菌门和酸杆菌门都有所不同。
在试验开始前，标准城市化日托中心和自然化日托中心的小朋友皮肤菌群组成明显不同，标准城市化日托中心和改造前的日托中心更像，他们都不如自然化日托中心的小朋友细菌种类丰富。
经过28天的试验，改造的日托中心的小朋友拥有了更丰富的变形杆菌门和γ-变形杆菌纲细菌，α-变形杆菌纲多样性也有所增加，这就很明显地向自然化日托中心的小朋友靠拢了。
不仅是皮肤菌群，小朋友们的肠道菌群也发生了变化，他们的梭状芽胞杆菌丰度降低，而能产生丁酸这种有益的短链脂肪酸的瘤胃球菌科细菌多样性增加。
结合血液样本进行分析，研究人员发现，改造的日托中心的小朋友抗炎细胞因子白介素-10和促炎细胞因子白介素-17A的比值增加。皮肤γ-变形杆菌纲细菌的多样性增加与血液中TGF-β1的增加、白介素-17A的减少，以及调节性T细胞比例的增加有关。
在自然化日托中心的小朋友中，γ-变形杆菌纲细菌的高多样性与高白介素-10水平有关，而标准城市化日托中心小朋友的低γ-变形杆菌纲细菌多样性和低TGF-β1水平有关。
和皮肤细菌类似的，肠道中粪杆菌属细菌也和血液中白介素-17A的水平相关。在自然化日托中心的小朋友中，高水平的粪杆菌属细菌，尤其是Faecalibacterium prausnitzii，与低白介素-17A水平有关，而过去的研究曾指出，Faecalibacterium prausnitzii丰度的降低与免疫失调有关。
总的来说，这项干预性试验表明，更加自然化的环境可以丰富儿童的皮肤和肠道菌群，进而有利于免疫系统的发育。未来，对儿童生活环境的改善，或许可以帮助降低城市居住人群免疫相关疾病的风险。
参考资料：
[1] Biodiversity intervention enhances immune regulation and health-associated commensal microbiota among daycare children[J]. Science Advances, 2020, 6(42): eaba2578.
[2] Innate immunity and asthma risk in Amish and Hutterite farm children[J]. New England journal of medicine, 2016, 375(5): 411-421.
[3] The ‘Hygiene hypothesis’ and the sharp gradient in the incidence of autoimmune and allergic diseases between Russian Karelia and Finland[J]. Apmis, 2013, 121(6): 478-493.
[4] A biodiversity hypothesis[J]. Allergy, 2019, 74(8): 1445-1456.