阿司匹林能够增加乳腺癌细胞中SMAR1基因的表达，而SMAR1对肿瘤干细胞药物外排泵的形成有抑制作用。不能把化疗药物外排，肿瘤干细胞就更可能被化疗杀伤，从而增强常用化疗药的效果[1]。研究发表在Science Signaling上。
肿瘤干细胞在癌症的发生和发展中，能够发挥重要的作用，但最讨厌的还是它们的耐药性。
很多人听到耐药，可能就会想到各种原发或继发的基因突变，但其实肿瘤干细胞的耐药还有不少非突变依赖性机制[2]，最典型的就是药物外排泵。化疗药物没法在癌细胞内停留，当然也发挥不了什么杀伤作用。
而印度研究者们一开始的研究方向，并没有围绕阿司匹林，而是从SMAR1这个抑癌基因展开的。在乳腺癌中增加SMAR1基因的表达，能够增强化疗药物的杀伤力[3]，对付肿瘤干细胞，SMAR1能否继续帮化疗药物一把，解除耐药性呢？
研究团队首先分析了2000多例乳腺癌患者的SMAR1基因表达情况，发现SMAR1表达较高，与患者的无复发生存期（RFS）较长有关，但在III期乳腺癌中，SMAR1在患者肿瘤样本中的表达会较II期乳腺癌显著减少，临床意义就比较明显了
也就是说，患者的癌症病情越趋向晚期，肿瘤中的肿瘤干细胞越多，SMAR1的表达就可能越少。研究团队在动物实验中直接验证的结果也显示，肿瘤干细胞的SMAR1表达确实明显减少，看来和肿瘤干细胞是“有我没他”。
进一步的实验显示，SMAR1蛋白能够结合到ABCG2基因的启动子上，并且招募组蛋白去乙酰化酶-2（HDAC2），抑制ABCG2基因的转录，导致其编码的蛋白显著减少。而这个ABCG2，正是肿瘤干细胞重要的药物外排泵。
没了外排泵，肿瘤干细胞就难以抵抗来势汹汹的化疗药物。但研究团队发现，肿瘤干细胞中两个重要的干细胞因子Oct4和Sox2，会反过来用相似的方式结合SMAR1基因的启动子，从而反过来抑制SMAR1的作用。
这时候，主角阿司匹林终于该出场了，因为肿瘤干细胞出招反制用到的Oct4和Sox2，恰好是阿司匹林能够抑制的位点[3]。一用阿司匹林，SMAR1的表达水平就迅速上调，从而恢复了对肿瘤干细胞药物外排泵的抑制作用。
研究团队又在小鼠模型中，验证了阿司匹林联合化疗药对乳腺癌的疗效：看下面这张图就能看出，单用阿司匹林效果并不明显，但联合上常用的化疗药多柔比星（Dox），缩瘤效果就真的肉眼可见了。
论文通讯作者Tanya Das表示，阿司匹林联合化疗药的抑癌作用，既能通过本次研究的破解耐药性展开，也能通过促进肿瘤干细胞的凋亡发挥作用[4]。而且这支研究团队此前还发现，在肺癌模型中阿司匹林能够抑制肿瘤干细胞的转移[5]。
同时具备这么多层效果，不进临床证实一下阿司匹林的治疗价值，那绝对不行嘛。目前在美国已经有多项临床试验使用阿司匹林，联合化疗、手术、放疗甚至是免疫治疗来抗癌，结果也着实值得期待呢。
参考资料：
1. SMAR1 repression by pluripotency factors and consequent chemoresistance in breast cancer stem-like cells is reversed by aspirin [J]. Science Signaling, 2020, 13(654): eaay6077.
2. Non-genetic mechanisms of therapeutic resistance in cancer [J]. Nature Reviews Cancer, 2020.
3. Aspirin inhibits hypoxia-mediated lung cancer cell stemness and exosome function[J]. Pathology-Research and Practice, 2019, 215(6): 152379.
4. Aspirin suppresses the acquisition of chemoresistance in breast cancer by disrupting an NFκB–IL6 signaling axis responsible for the generation of cancer stem cells[J]. Cancer Research, 2016, 76(7): 2000-2012.
5. Aspirin enhances cisplatin sensitivity of resistant non-small cell lung carcinoma stem-like cells by targeting mTOR-Akt axis to repress migration[J]. Scientific Reports, 2019, 9(1): 1-15.