谷胱甘肽(Glutathione 或 GSH)是含有巯基的三肽类化合物,由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成，当中半胱氨酸是产生谷胱甘肽的限速物质，补充足够的半胱氨酸有助提高身体的谷胱甘肽。
谷胱甘肽在人体内具有活化氧化还原系统、激活巯基酶、解毒等重要生理活性。广泛分布于人体各器官，主要起着维持细胞生物功能，保护细胞膜的完整性。临床上被应用在多种疾病治疗和辅助治疗，包括化疗患者、放射治疗患者、各种低氧血症、肝脏疾病解药物性毒性等。
谷胱甘肽是细胞内重要抗氧化物。 在细胞的线粒体内进行的氧化磷酸化过程中，ATP产生过程的呼吸链会漏出电子，形成自由基ROS。 细胞内本身自有抗氧化物，包括超氧物歧化酶(SOD)， 谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），和过氧化氢酶（CAT）。谷胱甘肽是下图（在《自免疫性甲状腺炎（下）：桥本可以补充肌醇和硒，各种辅助营养素》出现和解析过，这里再解析一次）简化了细胞除了ROS自由基的过程，当自由基的超氧化物（O2-）出现，守第一关的是SOD，把超氧化物转化为毒性较低的过氧化氢（H2O2）,然后GPx(以谷胱甘肽为底物)和CAT再把过氧化氢转化为无害的氧和水分子。这就是细胞内中和自由基的抗氧化过程。
谷胱甘肽在细胞内不断氧化还原，还原谷胱甘肽（GSH）在细胞内产生抗氧化作用后转化为氧化型谷胱甘肽(GSSG)。 GSH在谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的酶促作用下氧化,同时中和自由基H2O2，形成无害的水和氧分子。而GSSG在谷胱甘肽还原酶（GR）的作用下迅速还原为GSH,细胞的GSH/GSSG比例显示细胞的氧化应激状态，由于过多的GSSG具有细胞毒性，不能迅速还原的GSSG被送出细胞，造成谷胱甘肽在细胞内的减少，提升细胞内的还原型谷胱甘肽有助降低氧化应激。
氧化应激是细胞内氧自由基的产生与清除失衡的结果，导致人体老化和代谢性疾病，自免疫系统疾病和精神健康问题等。谷胱甘肽跟其他抗氧化物协同达到抗氧化的作用，例如维生素E中和脂性氧化物，而氧化后的维生素E被维生素C还原，而谷胱甘肽则还原氧化维生素C，使得维生素C和维生素E可以被循环再用产生抗氧化效果。[1] 而增加维生素C和维生素E虽然不能直接增加GSH，但可以分担谷胱甘肽的抗氧化作用，增加GSH/GSSG比例，达到减少氧化应激的效果。
下文介绍口服谷胱甘肽是否有效，对常用作美白的效果如何，补充谷胱甘肽的前体有什么帮助等。本篇不会介绍注射给药的临床使用谷胱甘肽的作用。
直接补充谷胱甘肽
谷胱甘肽虽然广泛存在于细胞中，但口服谷胱甘肽的效果并不理想。 肝脏和细胞都存在γ-谷氨酰转肽酶（GGT），GGT可以降解谷胱甘肽，GGT在细胞外把谷胱甘肽降解，为细胞内产生还原型谷胱甘肽提供底物（半胱氨酸），所以无论是口服还是注射给药的谷胱甘肽，都难免在细胞外经过GGT的“赶尽杀绝”，“幸存”留下的GSH并不多。[2] 口服GSH在肠道更会被水解，早在1992年已经有临床研究发现，一次性口服3g的谷胱甘肽并不能提高身体的谷胱甘肽水平。[3]
单一次无效，每天补充又如何？ 2011年已经有双盲对照组测试口服谷胱甘肽能不能提高细胞的谷胱甘肽浓度，[4]40名健康受试者连续4周每天补充500mg x 2的谷胱甘肽，结果显示受试者在试验期后，氧化应激没有改善，受试者体内的还原谷胱甘肽、氧化谷胱甘肽都没有变化，研究的结论是口服谷胱甘肽对健康成人作用不大。
4周无效，6个月又如何？ 2015年发表的双盲对照组临床研究，[5] 61名健康受试者分3组接受试验，2组干预组分别连续6个月每天口服补充250mg或1g的谷胱甘肽。结果显示每天补充250mg，试验期内血液和细胞内的谷胱甘肽没有变化，而每天补充1g的谷胱甘肽则可以增加血液和细胞中谷胱甘肽水平。值得注意的是，尽管是1g一天，口服谷胱甘肽在补充6个月后好像还没有到达饱和状态，显示补充谷胱甘肽的效果不但跟补充的时间成正比，而且效果可能需要较长时间产生。
除了直接口服普通剂型的谷胱甘肽，也有特别剂型的，2015年发表的交叉临床研究，[6] 比较了口服谷胱甘肽、口服NAC和舌下含服谷胱甘肽，发现虽然NAC比口服谷胱甘肽好，但舌下含服比NAC和口服谷胱甘肽都更能提高谷胱甘肽水平。研究也测试了受试者在试验后的维生素E水平，作为评估干预后受试者的抗氧化效果，发现舌下含服的谷胱甘肽可以提高维生素E水平，证明了试验的抗氧化效果。
改变谷胱甘肽的剂型也可以增加肠道吸收，当中脂质体是近年经常应用在水溶性营养素的载体，可以减少营养素受到胃酸的破坏和增加细胞的吸收。 2018年发表的一项先导性临床研究，[7] 12名健康受试者每天分别补充500mg和1g的脂质体谷胱甘肽（liposomal glutathione），发现两个剂量的脂质体谷胱甘肽都可以被有效吸收和增加血液和细胞的谷胱甘肽水平，降低身体的氧化应激。补充2周后已经可以增加细胞和血浆谷胱甘肽分别25%和28%，也增加GSH/GSSG比例20%。
所以口服谷胱甘肽，如果是普通剂型，效率较低，需要剂量较大，时间较长，但也会有效果。如果使用较容易吸收的剂型，则吸收和效果都更好。
谷胱甘肽的美白效果
很多人关心谷胱甘肽是否可以美白。2019年发表的一项荟萃分析，[8] 包括了5个临床研究，发现谷胱甘肽可以改善没有遮蔽的皮肤的黑色素指标，但对于没有受到阳光晒到的皮肤就没有帮助。所以谷胱甘肽对晒黑有关的美白还是有一定作用。
具体看临床研究，2012年发表的双盲对照组临床研究，[9] 60名受试者接受试验，干预组每天500mg口服谷胱甘肽，4周后干预组的黑色素指数显著降低，研究的结论是口服谷胱甘肽可以对某些受试者有美白作用。
那注射谷胱甘肽是否比口服更有效？ 2016年发表的对照组临床研究，[10] 32名25岁到47岁的女性受试者完成试验，干预组接受静脉滴注的谷胱甘肽（1.2g）和维生素C，连续6周每周2次，试验期后干预组中37.5%受试者显著改善，18.7%受试者有改善但没有优于对照组，停了谷胱甘肽后，美白效果逐渐消失，6个月后跟进时只剩下一名受试者还能保持美白效果。值得注意的是，受试者中有8名（50名受试者登记）在接受谷胱甘肽干预后出现肝功能紊乱必须停止继续试验。静脉给药谷胱甘肽并不安全。
2016年南非发表的系统性分析，[11] 结论是长期静脉给药使用谷胱甘肽作美白用途可能并不安全，包括增加皮肤癌风险，建议监管机构尽快评估有关风险保护消费者。
2020年发表的一项文献回顾，[12] 包括了3个临床研究，当中一个认为谷胱甘肽不能美白，另外两个临床研究证明谷胱甘肽只对部分年龄段和局部皮肤有美白作用。 研究的结论是谷胱甘肽的美白作用不足，只对身体的部分皮肤有美白作用，而且效果不持久。
所以谷胱甘肽对紫外线引致的黑色素有一定的美白效果，但对本身皮肤就黑的人，并没有什么作用，而且就算有效果，也是局部效果，停止使用谷胱甘肽，效果就消失。
谷胱甘肽前体和其他营养素
NAC（N-乙酰半胱氨酸)是补充谷胱甘肽的有效方法。口服NAC后，NAC经过肠道吸收，在肝脏代谢产生半胱氨酸，半胱氨酸是谷胱甘肽的限速底物，除非肝功能受损，补充NAC可以有效增加身体的谷胱甘肽水平。
过量运动对身体会造成氧化应激，减少体内谷胱甘肽水平。 2018年发表的一项双盲对照组对照组临床研究，[13]受试者按体内的谷胱甘肽水平分为3组，高水平、中等水平和低水平谷胱甘肽3组受试者，受试者连续30天每天补充600mg x 2的NAC，试验期后发现NAC可以增加谷胱甘肽，但只对低水平谷胱甘肽组受试者有明显的提升作用。研究的结论是NAC可以增加缺乏谷胱甘肽人群的谷胱甘肽水平，达到减少氧化应激的效果。
扑热息痛（paracetamol）可能是被使用最多的OTC药物，我们感冒、头疼、腹痛、牙痛…基本上都会使用扑热息痛，而且部分人更是长年累月使用。 但尽管是被认为安全剂量的扑热息痛都会对肝脏造成压力。 2018年的双盲对照组临床研究，[14] 健康受试者连续4天每天使用1g x 4的扑热息痛，发现受试者的体内谷胱甘肽水平显著减低，但补充NAC可以维持受试者的谷胱甘肽水平不变。
运动后的疲劳，跟运动后的氧化应激导致谷胱甘肽水平下降有关。 2005年的临床研究，[15] 受试者进行腕力锻炼后，干预组补充NAC(150mg/kg体重)，对照组只有生理盐水，重复腕力测试后，NAC干预组的疲倦延缓了30%，谷胱甘肽的氧化也减少了，腕力测试表现提升了15%。研究的结论是NAC通过改善谷胱甘肽稳态，延缓肌肉疲劳改善运动表现。
除了谷胱甘肽前体，补充NAD+前体同样可以提升谷胱甘肽水平。 2020的对照组临床研究，[16] 发现补充NAD+前提的NR可以增加受试者的谷胱甘肽水平。该试验有两组受试者，分别是年轻人和老年人，发现老年人的氧化应激较高而且谷胱甘肽水平较低，补充NR后年轻人和老年人的NAD水平显著提高，但只有老年人的谷胱甘肽增加，只有老年人的氧化应激显著降低，对年轻人则帮助不大。研究的结论是NR可能只能帮到缺乏抗氧化物的人群。
临床研究发现，连续8周每天4杯绿茶，可以增加血液中抗氧化物，增加血液中的谷胱甘肽水平。[17] 补充硫辛酸[18], 硒,[19]水飞蓟素（Silymarin）,[20]都可以提升体内谷胱甘肽水平。
改善饮食质量可以增加谷胱甘肽水平。 增加全食物，蔬菜水果等，可以增加谷胱甘肽水平，当中以含有机硫抗氧化物的食物，包括芦笋、牛油果、黄瓜、豆类、菠菜、木瓜等效果最为显著，但加热会降解有机硫抗氧化物，所以生吃或降低加热温度和减少加热时间会有帮助。[21]
谷胱甘肽和抗衰老
谷胱甘肽除了在美白有一定效果，谷胱甘肽也可以改善皮肤老化，2017年的双盲对照组临床试验，[22] 干预组分为每天补充250mg的还原谷胱甘肽（GSH）组，和同剂量氧化谷胱甘肽（GSSG）组，试验期12周后，发现无论GSH还是GSSG都可以改善干预组的皮肤状态，相比对照组，所有受试者的紫外线引致的黑斑减少，部分受试者充谷胱甘肽后，皮肤皱纹减少，弹性增加。
HIV患者会出现过早衰老的现象，结果包括尽管是年轻人也出现认知退化等老化状态。 2020年发表的临床研究，[23] HIV患者连续12周补充谷胱甘肽的前体：NAC和甘氨酸，结果试验期后受试者的谷胱甘肽水平提升，认知退化的病症改善。
2021年刚刚发表的一项临床研究，[24] 也许对日后抗衰老研究有重要的启示。
这次试验的对象是真正的老年人，8名年龄71-80岁受试者连续24周，每天补充每公斤体重100mg的NAC和甘氨酸，结果完全超出预期。 研究比对了受试者和年轻对照组的GSH水平，发现老年受试者的GSH比年轻人低76%,而氧化应激状态则高318%（F2-isoprostane）到845%（TBARS）。补充NAC和甘氨酸后，受试者的细胞内谷胱甘肽水平上升200%，氧化应激降低75%。老年人的致炎症细胞因子和指标包括IL-6, TNF-A, CRPIL-6比年轻人高，当中IL-6高934%， 补充NAC和甘氨酸后，所有致炎症细胞因子都减少，IL-6, TNF-A和CRP分别减少77%， 57%和49%。 这些都不是最令人惊讶的，好戏在后头。
老年受试者的认知功能显著改善，试验期后老年受试者的认知分数提升了9.4%，跟年轻对照组一样；BNDF增加了54%，提升后跟年轻受试者没有分别，；语言能力平均提升21.1%，提升后跟年轻对照组没有明显差异；步速增加了50%，增加后跟年轻对照组没有差异；腕力提升了11%，提升后比年轻对照组仍然低24%。
老年受试者比年轻对照组腰围宽12cm,受试期后减少了4cm；空腹血糖减少了10%，减少后跟年轻对照组没有差异；胰岛素抵抗HOMA-IR,改善了58%，但仍然比年轻对照组高176%。尽管高剂量的NAC和甘氨酸，受试者的AST，ALT和肌酐等肝功能指标并没有上升，显示肝功能并没有受影响。但停止补充NAC和甘氨酸后，所有改善结果基本上都消失。
补充谷胱甘肽前体的抗衰老效果可以用“惊人”来形容，比我看到过的所有NAD+前体，包括NR和NMN的临床试验结果都更优异。当然，这些临床研究的样本不大，不能过度解读，需要更多更大型的临床研究再验证，但结果的确令人兴奋。
总结
谷胱甘肽是身体重要抗氧化物，对改善身体健康有显著作用：
1． 口服普通剂型的谷胱甘肽效率不高，但坚持每天使用较高剂量，持之以恒会有一定效果，但停止使用后效果变消失；
2． 谷胱甘肽有一定的美白效果，但只对紫外线引致的黑色素有局部和暂时性的效果；
3． 容易吸收的剂型的谷胱甘肽可以改善吸收和抗氧化效果；
4． NAC是谷胱甘肽的前体，可能是补充谷胱甘肽性价比较高，效果较好的营养素；
5． 其他补充谷胱甘肽的方法，包括增加含有机硫化抗氧化物的蔬果，绿茶、硫辛酸、硒和水飞蓟素等。增加其他抗氧化物例如维生素C和E虽然不能直接增加谷胱甘肽，但可以分担抗氧化作用，减少谷胱甘肽的氧化流失；
6． 补充谷胱甘肽前体：NAC和甘氨酸，可能对抗衰老和有关的代谢指标有帮助。
参考
[1] Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Molecular aspects of medicine, 30(1-2), 1–12. https://doi.org/10.1016/j.mam.2008.08.006
[2] Hydrolysis of glutathione by human liver gamma-glutamyltransferase. Clinical chemistry, 25(1), 75–79.
[3] The systemic availability of oral glutathione. European journal of clinical pharmacology, 43(6), 667–669. https://doi.org/10.1007/BF02284971
[4] Effects of oral glutathione supplementation on systemic oxidative stress biomarkers in human volunteers. Journal of alternative and complementary medicine (New York, N.Y.), 17(9), 827–833. https://doi.org/10.1089/acm.2010.0716
[5] Randomized controlled trial of oral glutathione supplementation on body stores of glutathione. European journal of nutrition, 54(2), 251–263. https://doi.org/10.1007/s00394-014-0706-z
[6] Effects of N-acetylcysteine, oral glutathione (GSH) and a novel sublingual form of GSH on oxidative stress markers: A comparative crossover study. Redox biology, 6, 198–205. https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.07.012
[7] Oral supplementation with liposomal glutathione elevates body stores of glutathione and markers of immune function. European journal of clinical nutrition, 72(1), 105–111. https://doi.org/10.1038/ejcn.2017.132
[8] The clinical effect of glutathione on skin color and other related skin conditions: A systematic review. Journal of cosmetic dermatology, 18(3), 728–737. https://doi.org/10.1111/jocd.12910
[9] Glutathione as an oral whitening agent: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of dermatological treatment, 23(2), 97–102. https://doi.org/10.3109/09546631003801619
[10] Efficacy of intravenous glutathione vs. placebo for skin tone lightening. The Journal of Pakistan Association of Dermatologists. 2016
[11] Intravenous glutathione for skin lightening: Inadequate safety data. South African medical journal = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde, 106(8), 782–786. https://doi.org/10.7196/SAMJ.2016.v106i8.10878
[12] Systemic Glutathione as a Skin-Whitening Agent in Adult. Dermatology research and practice, 2020, 8547960. https://doi.org/10.1155/2020/8547960
[13] Paschalis, V., Theodorou, A. A., Margaritelis, N. V., Kyparos, A., & Nikolaidis, M. G. (2018). N-acetylcysteine supplementation increases exercise performance and reduces oxidative stress only in individuals with low levels of glutathione. Free radical biology & medicine, 115, 288–297. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.12.007
[14] N-acetylcysteine prevents glutathione decrease and does not interfere with paracetamol antinociceptive effect at therapeutic dosage: a randomized double-blind controlled trial in healthy subjects. Fundamental & clinical pharmacology, 33(3), 303–311. https://doi.org/10.1111/fcp.12437
[15] Effects of N-acetylcysteine on glutathione oxidation and fatigue during handgrip exercise. Muscle & nerve, 32(5), 633–638. https://doi.org/10.1002/mus.20385
[16] Acute nicotinamide riboside supplementation improves redox homeostasis and exercise performance in old individuals: a double-blind cross-over study. European journal of nutrition, 59(2), 505–515. https://doi.org/10.1007/s00394-019-01919-4
[17] Green tea supplementation increases glutathione and plasma antioxidant capacity in adults with the metabolic syndrome. Nutrition research (New York, N.Y.), 33(3), 180–187. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2012.12.010
[18] Α-lipoic acid supplementation up-regulates antioxidant capacity in adults with G6PD deficiency. Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association, 61, 69–73. https://doi.org/10.1016/j.fct.2013.01.055
[19] Plasma selenium levels and oxidative stress biomarkers: a gene-environment interaction population-based study. Free radical biology & medicine, 74, 229–236. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2014.07.005
[20] Hepatoprotective effect of silymarin. World journal of hepatology, 6(3), 144–149. https://doi.org/10.4254/wjh.v6.i3.144
[21] A Review of Dietary (Phyto)Nutrients for Glutathione Support. Nutrients, 11(9), 2073. https://doi.org/10.3390/nu11092073
[22] Glutathione and its antiaging and antimelanogenic effects. Clinical, cosmetic and investigational dermatology, 10, 147–153. https://doi.org/10.2147/CCID.S128339
[23] Supplementing Glycine and N-acetylcysteine (GlyNAC) in Aging HIV Patients Improves Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, Inflammation, Endothelial Dysfunction, Insulin Resistance, Genotoxicity, Strength, and Cognition: Results of an Open-Label Clinical Trial. Biomedicines, 8(10), 390. https://doi.org/10.3390/biomedicines8100390
[24] Glycine and N-acetylcysteine (GlyNAC) supplementation in older adults improves glutathione deficiency, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation, insulin resistance, endothelial dysfunction, genotoxicity, muscle strength, and cognition: Results of a pilot clinical trial. Clinical and translational medicine, 11(3), e372. https://doi.org/10.1002/ctm2.372
标签： 护肤
