科学家们发现，男女大脑之间的半球连接确实存在差异，这也就造成了，男性运动和空间认知能力更强，喜爱足球和篮球（多过你），也可以在陌生的大街上准确嗅到目的地（网吧）的气息；而女性则更感性，对于其他人行为和心理状态的判断能力明显优于男性（大概是女孩子更八卦的原因？）[1]。同时，在细胞水平上，男性和女性的大脑也是有差异的。大脑的视前区是影响男性性交行为的重要区域，这一区域中男性神经元的突触连接明显比女性的更加密集。
但是，你肯定想不到，性别之间的大脑差异，甚至性行为，都和免疫细胞有着不小的联系。肥大细胞是一种起源于骨髓的免疫细胞，多存在于机体和外界接触的地方，比如皮肤和消化道，在脑和脑膜中也有分布，可以分泌组胺、血清素和其它炎症物质。2018年9月12日发表在《神经科学杂志》上文章告诉我们，虽然大脑视前区的肥大细胞的数量很少（约为10-70个），但是却在大脑早期性别差异的形成中发挥着重要作用[2]。
研究发现，肥大细胞是雌二醇（在小鼠的雄性特征发育中起主要作用的一种雌激素）的主要靶点。在小鼠大脑产生性别差异的关键时期，注射雌二醇刺激雌性小鼠的肥大细胞，会增加雌性小鼠视前区的肥大细胞数量，诱导视前区神经元表现出典型的雄性化模式，并且成年小鼠的行为也更像雄性。而抑制雄性小鼠的肥大细胞，会导致视前区神经元呈现雄性弱化现象，成年的雄性小鼠变得“清心寡欲”，不想谈恋爱，更不想啪啪啪。小鼠发育的早期阶段（从妊娠期第20天到出生第7天）是大脑性别分化的关键时期，在这个时间段，睾丸产生的雄性激素进入大脑，并在大脑中被转化为雌二醇，刺激肥大细胞增殖，引起大脑的雄性化[3]。在这一阶段，雄性小鼠视前区的肥大细胞是雌性小鼠的近两倍。而由肥大细胞分泌的组胺的水平也自然升高了。组胺是由肥大细胞释放的一种活性物质，它的水平和肥大细胞数量呈现正相关是十分正常的，但同时研究人员发现，新生雄性小鼠的视前区小胶质细胞的总量和增殖数量也高于雌性小鼠。
不同性别小鼠的小胶质细胞形态差异明显，雄性小鼠的小胶质细胞长得像变形虫，而且增殖速度更快。不仅如此，小胶质细胞还会释放一种叫做前列腺素E2的炎症因子，正是因为前列腺素E2的存在，才诱导了雄性小鼠视前区神经元突触的密集连接[4]。在雌性小鼠出生的第二天，研究人员把复合物48/80（一种诱导肥大细胞产生组胺的物质）注入小鼠的大脑[5]，结果发现，雌性小鼠肥大细胞总数增加，组胺水平增加，而变形虫形状的小胶质细胞也增加，表现出明显的雄性化。而给妊娠期的母鼠水中添加肥大细胞抑制剂，就会明显降低雄性后代视前区肥大细胞的数量，变形虫形状的小胶质细胞数量也随之减少，抑制了小鼠大脑的雄性化。这一切都说明，肥大细胞可能通过影响小胶质细胞来调控大脑的性别差异的。那么，肥大细胞是如何调控小胶质细胞的呢？研究人员在视前区的小胶质细胞上发现了组胺受体。抑制组胺受体，即使刺激肥大细胞也不能让神经元发生雄性化了。所以，肥大细胞是通过分泌组胺作用于小胶质细胞，诱导前列腺素E2，进而引起小鼠大脑雄性化的。
说了半天，我们都是在从细胞层面上分析小鼠大脑的性别差异，而这些差异最终会给对小鼠的行为（比如成年小鼠的交配）产生什么样的影响呢？研究人员用复合物48/80刺激新生的雌性幼崽的肥大细胞，雌性小鼠长得要比对照组的小伙伴快，而且行为也趋向于雄性化。在幼时被抑制了肥大细胞的雄性小鼠呢？它们对于交配的兴趣明显降低了，射精时间更长和射精频率降低也显示着这些小鼠对异性不仅兴致缺缺，能力也有些不足。
由此可见，肥大细胞对小鼠产生的影响是十分巨大的，寥寥数十个的肥大细胞不仅会影响大脑的性别分化，还能进一步影响小鼠成年后的性行为。同时，研究结果也会对胎儿发育和一些疾病产生影响。想象一下，若是母亲怀孕期间出现炎症，服用了抗炎药物或者抗组胺药物，很有可能会影响到后代的大脑性别分化和性行为，细思恐极啊。因为肥大细胞本身可以参与免疫，释放炎症分子，而男性大脑视前区的肥大细胞多于女性，或许可以帮助解释男性出现精神疾病的风险高于女性，毕竟，大脑免疫细胞的增多以及炎症信号分子的增加和自闭症啊、精神分裂啊等精神疾病的发生和恶化可脱不开关系[6,7]。
参考文献：
[1] Sex differences in the structural connectome of the human brain[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(2):823-8.
[2] Mast Cells in the Developing Brain Determine Adult Sexual Behavior[J]. The Journal of Neuroscience, 2018.
[3] LOrganized for sex - steroid hormones and the developing hypothalamus.[J]. European Journal of Neuroscience, 2010, 32(12):2096-2104.
[4] Microglia are essential to masculinization of brain and behavior.[J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience, 2011, 33(7):2761-72.
[5] Histamine from brain resident MAST cells promotes wakefulness and modulates behavioral states[J]. Plos One, 2013, 8(10):e78434.
[6] Maternal Autoantibodies in Autism[J]. JAMA Neurology, 2012, 69(6): 693-699.
[7] Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring of Mothers With Inflammatory and Immune System Diseases[J]. Biological Psychiatry, 2017, 81(5): 452-459.