文|一节生姜
如果没有肠道细菌的帮助，PD-1免疫药物可能无法起效。使用抗生素的患者或许更容易出现癌症复发，生存期也更短。将来有可能利用粪便中分离出来“有益菌”帮助患者治疗。目前市面上的益生菌产品多是炒概念，没有科学证据说明有效。
备受瞩目的PD-1免疫治疗药物Opdivo（纳武单抗，简称O药）已提交中国上市申请，成为首款在内地提交上市申请的PD-1/PD-L1药物。PD-1抗体，属于免疫检查点抑制剂，是如今肿瘤治疗的最热门药物。包治百病的神药没有，但第一款PD-1 抗体Opdivo能治8种癌症：目前已经被美国食品药品管理局（FDA）批准治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌（dMMR/MSI-H）、肝细胞癌这8种癌症。而另一款PD-1 抗体Keytruda（简称K药）则是前所未有地被批准用来治疗所有实体瘤——只需要患者携带的是MSI-H/dMMR突变基因。但是，即便是神药，也不是所有的病人效果都好，在多数癌症类型里，只有10%-20%的患者从中受益。所有人都一直想知道：为啥呢？最新的研究发现，其中一个原因居然可能是肠道细菌！肠道细菌可能是PD-1药物的药引子，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抗体神药就发生不了药性。
一、肠道细菌，肿瘤免疫治疗的“药引子”？
1、多个研究发现了肠道细菌的“药引子”作用
《科学》杂志新发表的两篇相关的研究表明，肠道菌群能够影响免疫检查点抑制剂对癌症的疗效。在第一篇论文里，研究人员先对治疗前的转移性黑色素瘤患者取样，收集他们的口腔菌和肠道菌，随后患者接受PD-1抗体治疗，根据治疗的结果把患者分成治疗有效和治疗无效两组，结果发现这两组患者的肠道菌群明显不一样！治疗有效的患者的肠道菌有两个特点，一是菌群丰富，二是瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌更多。
进一步试验发现，如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制[2]。另一篇论文则是从另外一个思路证明肠道细菌的重要性[3]。大家知道，服用抗生素会杀死肠道里的细菌，法国的一个研究团队于是对249名接受过抗PD-1抗体治疗的患者进行了分析，在这些癌症患者中，有69名在治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。当然，这抗生素不是用来抗癌的，而是用来预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等。但是这个研究结果发现，使用抗生素的患者更容易出现癌症复发，患者生存期也更短。可见，抗生素的使用会大大影响PD-1抗体治疗的效果。对肠道细菌的分析也确实发现，有益的细菌在抗生素的使用之后大大减少了。
2、进行免疫检查点抑制治疗前，必须先携带有益的肠道细菌吗？
目前肠道细菌的检测还不是肿瘤免疫治疗一个常规筛查标准，还需要更多的时间和数据才能确定临床如何操作。为啥不能步子快一点马上把这成为临床标准？因为研究还太浅。
即使假设《科学》发表的这些研究结果是对的，那从目前的结果看，携带有丰富的有益肠道菌的患者，还是有大约40%的仍然在治疗不到400天就复发；而大约20%有益肠道菌少的患者，挺到600天后也仍然没有复发。结果并不是非黑即白。所以，如何最大限度地利用有益菌来筛选有效人群，又如何最大限度地避免一部分患者被误判而失去治疗的机会，这些都需要进一步的临床研究。
3、便便里带有丰富的肠道有益细菌，能用来治病吗？
既然肠道细菌可以治病，而便便里就带有这些细菌，是否便便就可以用来治病呢？这绝对不是一个脑洞大开的问题，确实现在就有这样的研究。而且一谈到这个问题，很多人就会很激动，因为在400多年前著成的《本草纲目》，就有很多带便便的方子。千万不需要太激动！虽然老鼠移植了“有益”菌之后抗癌能力增强，尚不能证明在人类同样的操作也会有效。将来有可能从有治疗效果的患者粪便中分离出来“有益菌”以帮助其他患者治疗，但可以肯定的是，菌群移植不能简单地等同于吃便便。
二、对于大众的两点健康启示
1、我们是否需要服用益生菌？
既然肠道细菌那么重要，我们需不需要每天补充益生菌呢？答案是还不清楚。市面上有很多益生菌产品，但最大的问题是很少产品能秀出“成绩单”，也就是证明吃了益生菌产品之后人的肠道菌群确确实实发生的改变。没有这个证据，益生菌产品基本卖的就是一个概念。而且目前的益生菌产品，主要集中在双歧杆菌，在最新研究论文中并没有看到对免疫疗法有什么影响。
个人觉得，带有益生菌标签的产品，只要不是价高和寡，那么也是可以享用的。比如益生菌酸奶，也不见得就比其他产品贵太多，既然要喝酸奶，就可以喝有益生菌的。但是如果因为加上了这个概念，价格变得高昂，那就没有太多必要追捧了。其实有一个办法，就是以不变应万变：注意饮食平衡，寻求食物的多样化，不要偏食，这样才有机会供养各种肠道菌，保障肠道菌种的丰富多样。目前知道有一些食物，主要是富含低聚果糖、水苏糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖的食物，能促进肠道里双歧杆菌等益生菌的生长。随着更多关于肠道菌的研究，各种食物和不同种益生菌的对应关系会更清晰。
2、我们需要慎用抗生素吗？
对于这个问题，回答必须是“是”！滥用抗生素一直是中国的大问题，比如链霉素和庆大霉素的滥用，是导致中国近三分之二的耳聋病例的原因；又比如四环素的滥用，给几代人留下了“四环素牙”。有一个2013年的数据，中国大陆一年抗生素的使用量是16.2万吨，约占全世界抗生素使用量的一半，其中52%为兽用，48%为人用，人均用量是欧美国家的5倍。直到目前，还有很多很多人不明白感冒是由病毒引起的，抗生素根本无效！很多人一感冒就使用杀细菌的抗生素、输液，这实际上是在屠杀能够保护自己的益生菌。具体到使用PD-1 抗体的患者，如果不是遇到了危及生命的状况，必须尽量避免使用抗生素。否则，使用昂贵的PD－1抗体就是三个浪费：浪费治病的钱财、浪费救命的机会、浪费自己的生命。
参考文献
1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27167347.
2. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2017.
3.Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2017.
4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26541606.