近日，南加州大学Berislav V. Zlokovic教授领衔的研究团队，将二者的关系拉的更近了。
Zlokovic团队研究了245名志愿者的大脑，首次揭示APOE4导致大脑血脑屏障（BBB）破损的机制。他们还发现，这种破损会使有毒物质渗透到大脑负责记忆和其他认知功能的区域，更重要的是，APOE4导致的血脑屏障破损与β样淀粉蛋白和tau蛋白无关，独立对认知产生了影响。
这项重要的研究成果发表在顶级期刊《自然》杂志上[1]，让我们对阿尔茨海默病有了新的认知，也为科学家提供了新的治疗靶点。
阿尔茨海默病的研究进展了。这主要是因为这个疾病太难了。
就拿APOE4来说，科学家好早就发现它与阿尔茨海默病有关，与常见的APOE3相比，哪怕只携带单拷贝的APOE4，就与阿尔茨海默病风险增加3倍有关；如果是纯合的APOE4，那患病风险直接飙升15倍[2]。
遗憾的是，这么多年以来，还没人确切知道APOE4究竟是如何导致阿尔茨海默病的[3]。
提起阿尔茨海默病，我们最先想到的应该是β淀粉样蛋白和tau蛋白，不过靶向这两个蛋白的药物接连的失败，以及从其他角度展开的越来越多的研究成果，都表明一个问题：β淀粉样蛋白和tau蛋白不是阿尔茨海默病的全部。
在其他方面的研究成果中，血脑屏障的改变逐渐引起科学家的注意。
有些研究表明，血脑屏障的变化是阿尔茨海默病的早期标志物[4]，甚至有研究发现，血脑屏障的损坏程度与阿尔茨海默病的严重程度密切相关[5]。
遗憾的是，血脑屏障受损的确切原因目前也是未知的[6]。不过也有越来越多的研究发现，APOE4与血脑屏障受损之间有关系。
作为“血脑屏障受损导致认知障碍和痴呆症”假说的先驱，Zlokovic打算在人体内探索一下APOE4与血脑屏障以及阿尔茨海默病之间的关系，把扑朔迷离的相关性关系，变成因果关系。
为此，Zlokovic团队招募了245名志愿者，通过动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）技术，分析了所有参与者血脑屏障的通透性。
他们发现，与认知正常的APOE3纯合志愿者（ε3/ε3）相比，在认知正常的APOE4携带者（ε3/ε4或ε4/ε4）体内，海马体（HC）和海马旁回（PHG）的血脑屏障受损程度增加。而且，这种增加与脑脊液（CSF）中β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的差异无关。
相较之下，即使是具有认知障碍的APOE3携带者，海马体和海马旁回的血脑屏障也没有太大的变化。
他们还观察到一个现象，APOE4携带者的海马体和海马旁回的体积，也会随着认知障碍而缩小，但是APOE3携带者没有表现出这种变化。
即使在控制年龄、性别、文化程度，脑脊液中β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白水平，以及海马体和海马旁回的体积，这些混杂因素之后，APOE4携带者的海马体和海马旁回血脑屏障的受损，依旧与认知障碍高度相关；但是在APOE3纯合子中没有发现这种相关性。
他们还有个发现是血脑屏障受损先于脑萎缩，并且与全身性血管危险因素无关。
由于β淀粉样蛋白和tau蛋白也与血管异常和血脑屏障受损有关[8]，研究人员要证明APOE4与血脑屏障受损之间存在独立关系，就得与β淀粉样蛋白和tau蛋白撇清关系。
为了搞清楚这个问题，Zlokovic团队基于正电子发射断层扫描（PET）研究了志愿者中的170人。最终的数据表明，APOE4携带者海马体和海马旁回血脑屏障的受损，与β淀粉样蛋白和tau蛋白这两个阿尔茨海默病风险因素无关。
与此同时，他们还发现，APOE4携带者的血脑屏障破坏，始于负责记忆编码和其他认知功能的内侧颞叶。
基于以上研究，研究人员基本可以确定，APOE4与血脑屏障受损与认知障碍之间是一条独立的线路，不受其他因素（尤其是β淀粉样蛋白和tau蛋白）的影响。
那么APOE4究竟是如何导致血脑屏障受损的呢？
Zlokovic团队深入分析发现，APOE4携带者的脑脊液中可溶性血小板源性生长因子受体-β（sPDGFRβ）的水平升高，这与海马体和海马旁回的血脑屏障通透性增加相关。
而之前有研究表明，sPDGFRβ水平的升高，意味着脑毛细血管周细胞损伤与血脑屏障受损和认知障碍有关[9]。而这个过程又与促炎性亲环蛋白A-基质金属蛋白酶9（CypA–MMP9）途径有关[10]。
基于此，研究人员将关注点放在了CypA-MMP9途径上。
研究人员分析志愿者的脑脊液发现，与APOE3纯合志愿者相比，APOE4携带者脑脊液中的CypA和MMP9水平均升高。基于人诱导多能干细胞的研究，证实了在人体内的发现。
在结合之前的小鼠研究，研究人员认为，APOE4激活了CypA-MMP9途径，这可能加速了血脑屏障的分解，最终导致神经元和突触功能受损。
由于之前小鼠的研究还发现，在APOE4小鼠体内阻断CypA-MMP9途径，可以恢复血脑屏障的完整性[10]。
因此，CypA抑制剂在APOE4携带者体内可能也有类似的效果。这或许能改善脑血管完整性，并减少相关的神经元和突触缺陷，从而减缓认知障碍的进展。
实际上，此类药物已经用于治疗非神经性疾病[11]。期待研究阿尔茨海默病的科学家做个回顾性分析，看看此类药物的使用是否与认知障碍之间存在相关性。
总的来说，这个研究揭示了APOE4导致血脑屏障破损的机制，以及确定了这种破损与认知障碍之间的关系。不过，APOE4诱发的血脑屏障破损究竟是如何导致阿尔茨海默病的，还需要更深入的研究，以揭示背后的分子机制。
参考资料：
[1] APOE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline[J]. Nature, 2020: 1-6.
[2] Apolipoprotein E and Alzheimer disease: pathobiology and targeting strategies[J]. Nature Reviews Neurology, 2019, 15(9): 501-518.
[3] https://news.usc.edu/169420/alzheimers-gene-apoe4-blood-brain-barrier-cognitive-decline-usc-research/
[4] Alzheimer's Disease and Vascular Aging: JACC Focus Seminar[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2020, 75(8): 942-951.
[5] Sweeney Melanie D, Montagne Axel S A P, et al. Ringman John M[J]. Schneider Lon S., Morris John C., Chui Helena C., Law Meng, Toga Arthur W., Zlokovic Berislav V. Blood–brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction. Nature Medicine, 2019, 25(2): 270-276.
[6] Risk factor for Alzheimer’s disease breaks the blood–brain barrier[J]. Nature, 2020.
[7] Accelerated pericyte degeneration and blood–brain barrier breakdown in apolipoprotein E4 carriers with Alzheimer’s disease[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2016, 36(1): 216-227.
[8] The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and disease[J]. Neuron, 2017, 96(1): 17-42.
[9] CSF evidence of pericyte damage in Alzheimer’s disease is associated with markers of blood-brain barrier dysfunction and disease pathology[J]. Alzheimer's research & therapy, 2019, 11(1): 1-6.
[10] Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A[J]. Nature, 2012, 485(7399): 512-516.
[11] Efficacy and safety of alisporivir for the treatment of hepatitis C infection[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2019, 20(4): 379-384.
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