2020年9月5日，《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》发布会在京成功召开。经权威专家把关，共识按照不同的生理阶段对一般人群和特殊人群分别给出了个性化的细致补充叶酸建议。
叶酸是一种水溶性B族维生素，天然存在于某些食物中，也可以添加到其他食物中，并可以作为膳食补充剂使用。“叶酸”以前称为“叶酸蛋白”，有时也称为“维生素B9”，是天然存在的食品叶酸以及膳食补充剂和强化食品中的叶酸的统称。食品叶酸为四氢叶酸（THF）形式，通常具有其他谷氨酸残基，使其成为多谷氨酸盐。一些膳食补充剂也含有单谷氨酰基形式的叶酸——5-甲基-THF（也称为L-5-MTHF、5-MTHF、L-甲基叶酸或甲基叶酸）。
叶酸有助于形成DNA和RNA，并参与蛋白质代谢。它在分解同型半胱氨酸方面起着关键作用，同型半胱氨酸是一种氨基酸，如果含量过高，会对人体产生有害影响。叶酸也是产生健康红血球所需要的，在人的快速生长时期，如怀孕和胎儿发育期间，叶酸是至关重要的。因此，叶酸缺乏与许多疾病的发生发展都有着密切关系，例如新生儿神经管缺陷（NTDs）、各种孕期损害（流产、早产等）、高血压、脑卒中以及精神行为异常等认知障碍。
什么人会缺乏叶酸？
以下情况可能会使人们缺乏叶酸的风险增加：
1. 酗酒。酒精会干扰叶酸吸收，加快叶酸分解速度。另外，酗酒的人还往往倾向于吃叶酸含量低的劣质饮食，额外增加该部分人群缺乏叶酸风险。
2.妊娠期。因为叶酸在胎儿的细胞发育过程中起着重要作用，怀孕期间会对叶酸的需求增加。
3.肠道手术或消化系统疾病。涉及消化器官的手术或降低正常胃酸水平的手术可能影响叶酸吸收。乳糜泻和炎症性肠病也会降低叶酸的吸收，研究显示约20%–60％的炎症性肠病患者患有叶酸缺乏症。
4.遗传变异。携带MTHFR基因变异的人不能将叶酸转化为其活性形式利用，这样的人在西班牙裔人群中占比约为 29％，白种人和亚裔中有10％，而在非洲裔美国人中有1％。
人体在缺乏叶酸可能产生贫血、虚弱、疲劳；心跳不规律；呼吸急促；注意力难以集中；脱发；皮肤苍白；口疮等症状。
一般人群如何补充叶酸？
实际上，叶酸缺乏症已经很少见，但有些人可能处于边缘叶酸状态。叶酸在人体内不能合成，只能从食物中摄取。对于叶酸不足或缺乏的个体，首先推荐通过改善饮食结构，用“食疗法”补充叶酸。共识指出，绿叶蔬菜、豆制品、动物肝脏、瘦肉、蛋黄等是叶酸的良好食物来源，鸡肝（1172.2µgDFE/100g）、红苋菜（419.8µgDFE/100g）、猪肝、羊肝、黄豆十分富含叶酸成分。食品中叶酸含量≥120µgDFE/100g（固体）或60µgDFE/100g（液体）即为“高或富含叶酸”食品，含量减半的为“含叶酸”或“叶酸来源”食品。但若存在天然食物吸收利用率低的情况，一般人群也应采取叶酸补充或强化食物等措施，有效且安全剂量为每日0.4-1mg。
但需要注意的是，长期大剂量（＞1mg）补充叶酸有可能产生健康风险。研究表明，服用更多的叶酸可以掩盖维生素B12缺乏症。这种缺乏症最常发生在老年人或吃素食的人身上，其中B12缺乏症更常见。叶酸和B12都参与制造红血球，任何一种的短缺都会导致贫血。服用高剂量叶酸补充剂的人可能会纠正贫血，感觉好一些，但B12缺乏症仍然存在。在这种情况下，如果高叶酸摄入量继续长期 "掩盖 "B12缺乏的症状，可能会对大脑和神经系统造成缓慢但不可逆的损害。另外，长期叶酸过量还存在增加癌症风险、加重神经系统退行性病变、影响锌吸收、降低免疫力等影响。因此有建议指出，如果每天仍然存在获得天然叶酸的情况，使用叶酸补充剂每天不宜超过400µg。
特殊人群如何补充叶酸？
孕妇（包括备孕妇女）
在怀孕期间，由于核酸合成作用，叶酸需求会增加。围受孕期叶酸缺乏会增加NTDs风险，导致胎儿脊柱（脊柱裂）和大脑（无脑畸形）出生缺陷。50年前，没有人知道是什么原因导致了这些出生缺陷，后来，两项大型试验通过随机分配妇女服用叶酸或安慰剂，显示叶酸过少会增加畸形婴儿出生概率，而获得足够的叶酸可以大大降低这一发生率。
另外孕期叶酸缺乏还可能会增加流产、早产、死胎、巨幼细胞性贫血、妊娠期高血压、子代孤独症谱系障碍等疾病风险。
现在，育龄妇女增补叶酸是我国的一项基本政策。全国NTDs发生率由1987年的27.4/万下降至2017年的1.5/万，降幅达94.5%。
我国北方农村妇女血液叶酸水平较低，研究结果显示该类人群通过服用叶酸0.4mg/d至少三个月才能达到预防NTDs的水平。此外，多项研究提示，提高膳食叶酸摄入量，也可降低NTDs风险约30%-60%。
因此，共识建议：备孕、孕早期妇女应尽量采用食补，孕中晚期及哺乳期孕妇可采用食补+叶酸补充剂形式。建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始补充叶酸0.4mg/d或0.8mg/d，直至妊娠满3个月。孕中晚期叶酸摄入量应达到600µgDFE/d，除食补外，建议补充叶酸400µgDFE/d。哺乳期建议摄入叶酸550µgDFE/d，除食补外，建议补充叶酸350µgDFE/d。对于居住在北方、蔬菜水果食用量小、血液叶酸水平低等特殊情况人群需要个性化增补。而对于NTDs生育史妇女、患有糖尿病等疾病、MTHFR677位点TT基因型等情况，共识也进行了量身定制的建议。
心脑血管疾病
叶酸缺乏导致的Hcy水平升高被认为是动脉粥样硬化、心脑血管疾病的独立危险因素。叶酸缺乏几项大型的B族维生素补充剂降低同型半胱氨酸水平和预防心脏病和中风的随机试验都没有发现补充叶酸的好处。这些试验有类似的设计：给有心脏病或中风病史或心脏病高危的成年人服用含有高剂量维生素B6、B12和叶酸的药片或安慰剂。研究发现，服用高剂量的三种B族维生素可以降低同型半胱氨酸水平，但并没有导致冠心病事件的减少。
但将心血管疾病作为一个整体来看，可能掩盖了至少一种B族维生素的潜在益处，而研究已经患有晚期血管疾病的人可能为时已晚。一项对多项研究的分析表明，叶酸补充剂可以降低尚未发生中风的人发生中风的风险，但不能降低已经发生中风的人发生第二次中风的风险。
此共识不推荐使用叶酸来预防心血管疾病，但对于对于合并HHcy血症的心血管高危人群和高血压患者推荐补充叶酸，以降低Hcy水平。对于伴有高血压的HHcy血症患者，为降低首次卒中发生风险，可以采用叶酸单药或包含叶酸的固定复方制剂。每日服用0.8mg叶酸联合维生素B12可以达到最佳的降低Hcy效果。
神经行为异常疾病
1.孤独症谱系障碍
孤独症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征是与他人沟通和互动困难，兴趣有限和行为重复。越来越多的证据表明，围孕期补充叶酸可能会降低ASD的风险或减轻因产前暴露于某些药物和有毒化学物质而引起的ASD风险的增加。这些潜在益处的机制尚不清楚，但可能与叶酸在DNA甲基化中的作用有关，而叶酸反过来又会影响神经发育。
一些（但不是全部）观察性研究表明，孕妇在怀孕前和/或怀孕期间使用叶酸和/或多种维生素补充剂与女性后代发生ASD的风险较低之间存在关联。一项2018年的病例对照队列研究对45300名以色列儿童进行了研究，显示母亲在怀孕前和/或怀孕期间服用叶酸和/或多种维生素补充剂，孩子ASD风险显着降低。
迄今为止的证据表明，母亲的受孕周叶酸摄入与其后代发生ASD的风险之间可能存在负相关，但缺乏大规模临床研究证据支持。另外，还有研究认为，由于不良饮食行为等原因，ASD患儿同样存在不同程度的叶酸代谢异常，因此在这些患儿中不超过叶酸可能对治疗ASD有益，但仍然缺乏临床证据。因此共识推荐育龄女性常规补充0.8mg/d以降低子代ASD患病风险。
2.抑郁症
如今抑郁障碍已成为我国疾病负担排名第二的疾病，患病率达3.02%，在各类心理疾病总负担中高居首位。一些研究显示，叶酸缺乏与抑郁症和对抗抑郁药物的低反应有关。机制可能与叶酸在大脑中参与神经递质的合成有关。另外，HHcy血症与抑郁症相关，而叶酸可降解Hcy。
在一项针对2948名15-39岁的美国人群的种族多元化研究中，重度抑郁症患者的血清和红细胞叶酸浓度显著低于从未患抑郁症的患者。关于与传统的抗抑郁药一起使用时，补充叶酸是否可能对抑郁症有帮助，一些临床研究表现出积极结果。且2015年英国精神药理协会修订的抑郁症治疗指南和加拿大抑郁焦虑治疗网络都推荐了叶酸可作为抑郁症5-羟色胺再摄取抑制剂治疗的补充。因此共识认为，叶酸缺乏郁抑症相关，低叶酸水平与抑郁症药物低反应相关，推荐抑郁症患者在应用抗抑郁药物尤其是5-羟色胺再摄取抑制剂基础上合理补充叶酸，建议剂量为0.5-2.5mg/d。
认知功能障碍
有数据显示，中国有1.78亿60岁以上老年人口，约占总人口13%。痴呆与认知障碍人群约有5000万，社会负担巨大。迄今所进行的大多数观察研究显示HHcy和痴呆发病率之间呈正相关。科学家假设同型半胱氨酸水平升高可能通过多种机制对大脑产生负面影响，包括脑血管缺血导致神经元细胞死亡、tau激酶活化异常沉积和甲基化反应抑制。
荷兰的一项纳入818名年龄在50-70岁受试者研究显示，补充叶酸可将Hcy浓度降低26％，虽然受试者认知功能随着年龄增长有所下降，但服用叶酸组在记忆、信息处理速度和感觉运动速度方面优于安慰剂组。
虽然补充叶酸能有效降低Hcy水平，高Hcy血症是痴呆的独立危险因素，但基于目前的循证医学证据，尚不能认为补充叶酸可以明显改善认知功能，因此共识指出，认知功能障碍者在没有叶酸缺乏证据时，不提倡长期服用叶酸。对于合并叶酸缺乏者，可予以补充叶酸0.8mg/d（C级证据）。
肾脏病
慢性肾脏病（CKD）会导致Hcy排泄障碍，这类患者的饮食限制也会增加叶酸缺乏风险。补充叶酸是否可以延缓CKD进展？中国的CSPPT研究指出，与单纯降压治疗相比，同时补充叶酸0.8mg/d可降低CKD进展。但国外研究显示阴性结果。推测研究结论差异可能与基线叶酸水平不同有关，也就是说，中国人群日常尚未使用强化食物补充叶酸，因此对于叶酸基线水平低的人来说，补充叶酸可能有益于延缓肾病进展。
共识对这类人群采取的建议是：不建议将叶酸常规用于延缓CKD进展，但对于叶酸缺乏的患者，可考虑补充叶酸（0.8mg/d）。
另外，在癌症领域，一些流行病学研究表明叶酸摄入量（或状态）与结直肠癌、肺癌等有反向关系。研究还没有建立叶酸对致癌作用的确切性质，但科学家们推测叶酸可能通过其在一碳代谢和DNA复制及细胞分裂后续效应作用中影响癌症发展。证据还表明叶酸可能在癌症的发生和发展中起双重作用。也就是说，叶酸可能会在发展早期阶段抑制某些类型的癌症，而在肿瘤前病变建立后服用大剂量的叶酸可能会促进癌症的发展和进展。我们需要更多的研究来充分了解饮食中的叶酸和补充叶酸如何影响癌症风险，以及其影响是否因暴露时间而异。
总之，叶酸被稳稳列在世界卫生组织基本药物标准清单中，是基础公卫体系中所需的最有效的安全药物之一。叶酸的应用已在改善新生儿畸形方面取得巨大成功，在其他多领域、多学科中的应用前景也十分可期。随着未来研究的深入，科学家也将发现、解决更多问题，为个性化的叶酸使用方法定下更确切的指导意见。
注：本文内容仅供推广共识、科普之用，无意提供个人医疗建议。
参考文献
1.Prevention of the First Occurrence of Neural-Tube Defects by Periconceptional Vitamin Supplementation.DOI: 10.1056/NEJM199212243272602.
2.Prevention of neural tube defects: Results of the Medical Research Council Vitamin Study.DOI:https://doi.org/10.1016/0140-6736(91)90133-A.
3.Effects of Homocysteine-Lowering With Folic Acid Plus Vitamin B12 vs Placebo on Mortality and Major Morbidity in Myocardial Infarction Survivors.doi:10.1001/jama.2010.840.
4.B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled trial.DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(10)70187-3.
5.Efficacy of Homocysteine-Lowering Therapy With Folic Acid in Stroke Prevention.https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.573410.
6.Association of Maternal Use of Folic Acid and Multivitamin Supplements in the Periods Before and During Pregnancy With the Risk of Autism Spectrum Disorder in Offspring.JAMA Psychiatry. 2018;75(2):176-184. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.4050.
7.Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial.DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60109-3.
8.《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》发布会资料.