除了促进钙吸收和骨骼健康，动物试验和人类观察性研究中，维生素D似乎还有更多作用，维生素D缺乏症与多种慢性疾病的风险有关，包括高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和癌症等。
然而，当进入临床试验接受验证时，维生素D似乎总是难以继续“引亢高歌”。近日发表在《美国医学会杂志》（JAMA）的试验中，维生素D再次折戟，在糖尿病患者中未能预防慢性肾病的发生发展。由此，JAMA也发表社论提出，多项试验未能证明补充维生素D有明显好处。
结合JAMA的评述与既往维生素D相关研究，我们一道回顾维生素D用于多种健康目的的研究。预防心血管疾病，表现不佳；预防癌症，希望微弱？
此次新发表的数据源于对VITAL研究中糖尿病患者的亚组分析。这是由哈佛大学布莱根妇女医院领导的一项严格的安慰剂对照试验，首要目的是探讨约5年的Omega-3和高剂量维生素D（2000 IU/天）补充对心血管疾病和癌症的预防效果，包括这两种补充剂的独立作用和协同作用。根据牛津大学Jane Armitage教授评论，这是“迄今为止维生素D对心脏病和癌症影响的最佳测试”。
去年公布的VITAL研究结果中，维生素D不影响心梗、中风等心血管事件发生的风险，无论是对于所有癌症，还是对于特定种类的癌症，也未起到预防作用。但随着时间的推移，补充维生素D与癌症死亡率下降有关。不过，业内也有专家认为，受试人群在试验开始时的维生素D水平就较高，这可能和补充剂作用不大有关。
其他临床试验也有相似的发现。2015年发表于美国心脏协会旗下期刊Circulation的随机对照试验显示，在高血压前期和1级高血压患者中，无论4000 IU/天的高剂量还是400 IU/天的小剂量，补充6个月的维生素D，都无法降低收缩压。2017年JAMA Cardiology发表一项对近5000人随机对照试验显示，每月大剂量口服维生素D不能降低发生心血管疾病或死亡的风险。
相对而言，维生素D目前在癌症领域表现出的潜力可能较受关注。2020年4月JAMA连发两篇研究表明，维生素D在胃肠道肿瘤中可能降低癌症进展或复发风险。
预防骨质疏松，可能“越补越松”
维持骨骼健康算是维生素D补充剂的“老本行”。然而，对于目前没有出现骨质疏松症的健康成年人而言，过多服用维生素D对强化骨骼可能没什么帮助。
今年8月JAMA发表一项为期3年的双盲随机试验纳入了311名55岁-70岁且没有骨质疏松症的成人。受试者被随机分为3组，每日分别补充400国际单位（IU）、4,000 IU和10,000 IU的维生素D3，研究对他们其他额外的维生素D摄入量和钙摄入量进行了相应的调整控制。
在研究开始、3个月时和3年结束后的血清25-羟基维生素D测量显示，补充越多，体内维生素D水平也越高。然而，骨密度测量结果令人惊讶，体内的高维生素D水平并没有转化成对骨骼的好处，反而补得越多，骨密度越低，骨质流失也越多。研究团队推测，大剂量补充维生素D后，可能抑制了由甲状旁腺激素参与的骨形成。
预防糖尿病，迄今最大研究say NO
“维生素D和2型糖尿病（D2d）”试验由美国国立卫生研究院（NIH）资助开展，共纳入了2423名处于糖尿病前期的成人，是直接验证每天补充维生素D对2型糖尿病预防效果的迄今最大规模研究。
研究开始时，约80%受试者体内的维生素D水平未达到美国营养标准。这些受试者随机分组，每天服用4,000 IU维生素D3或安慰剂，每3-6个月接受一次糖尿病筛查。研究期间，受试者需要避免使用糖尿病或减肥药物，并限制每天额外的维生素D摄入量。
在平均2.5年的随访中，虽然试验组的血清维生素D水平提高了近一倍，但两组的糖尿病发病风险无统计学差别。这项研究的的另一个优势是受试者的多样性，但对年龄、性别、种族、民族进一步分析都得到了一致的结论：维生素D未能预防糖尿病发生。
延年益寿？华西医院团队大数据不支持
华西医院团队今年8月《英国医学杂志》（BMJ）发表系统评价和荟萃分析，通过对52项试验超过75000人的数据分析，探讨补充维生素D能否降低死亡率。
整体而言，这些数据并不支持补充维生素D降低全因死亡风险。本次分析中超过一半受试者在试验开始时体内维生素D水平较为充足，这也再次提示，健康人群额外服用补充剂的好处有限。
在区分特定疾病死亡率后，数据显示，补充维生素D的人群癌症死亡风险显著降低16%。这和上文提到的VITAL研究结果相似。
JAMA展望
针对此番维生素D在糖尿病患者的肾病预防未获得积极结果，JAMA社论中指出，这并不意味着就要排除将来对维生素D和慢性肾病的研究。这次分析的人群中，在研究开始时体内并不缺乏维生素D。
显然，这又回到了上述多项研究反映的一点：补充维生素D的作用，我们可能要区分看待缺维生素D和不缺的群体。不过，鉴于维生素D对骨骼健康的已知好处，在试验中如果让已知缺乏维生素D的患者随机接受安慰剂，在伦理上又会面对挑战。
同时，虽然流行病学研究表明缺乏维生素D会导致各种健康问题，但诸多试验结果中补充剂“打了水漂”，也提醒我们，流行病学研究中的相关性未必真的是因果关系，也可能是研究难以衡量的混杂因素驱动的，甚至根本就是反向因果关系，一些看似是缺乏维生素D而发生的慢病，也不排除维生素D水平降低是疾病本身的前期表现，比如：
疾病会导致的户外体育活动减少，进而减少阳光促进的维生素D合成；
饮食的改变可能会减少维生素D的摄入；
慢性肾病会增加成纤维细胞生长因子，进而影响维生素D的调节……
基于一项项试验中的阴性结果，也许，获得足够维生素D，对骨骼健康的作用还是明显大过其他所谓的“防治百病”。
参考资料
[1] Vitamin D and Health Outcomes. JAMA, 10.1001/jama.2019.17302
[2] Effect of Vitamin D and Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Kidney Function in Type 2 Diabetes. JAMA, 10.1001/jama.2019.17380
[3] Effect of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density and bone strength. JAMA, 10.1001/jama.2019.11889.
[4] Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1900906
[5] Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1809944
[6] Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ, 10.1136/bmj.l4673
[7] Supplementation on Progression-Free Survival Among Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer. JAMA, 10.1001/jama.2019.2402
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