基因变异可能赋予人类神奇的能力。早在上世纪，科学家就发现有些北欧人身上CCR5基因的变异使得免疫细胞对HIV有天然的抵抗力。而就在2018年6月，中国科学家在哈萨克族人体内发现LIMA1基因上的突变，让他们能明显减少对胆固醇的吸收，降低得高血脂风险。
最近，由美国哈佛大学Scott Solomon博士带领的团队在一个25年的临床队列研究中发现，某个基因上的一些突变能明显减少小肠对葡萄糖的吸收，并长期改善心血管代谢能力。不仅如此，他们还发现带有这些突变的人，肥胖发生率降低了57%，糖尿病和心力衰竭发生风险分别下降42%和47%，甚至在这个临床研究的时间内，死亡风险降低了34%！这项研究发表在近期的顶级医学期刊《美国心脏病学会杂志》上[1]。
很显然，这个发现对于生活在社会的人具有重要意义。因为在原始社会时，由于食物匮乏，人类进化出了强大的葡萄糖吸收能力。但是，这个能力使人类在现代社会遇到了麻烦，充足食物使人们吸收了过多的葡萄糖，使得血糖含量过高，从而引发了很多疾病。科学家们在研究罕见病 “葡萄糖-半乳糖吸收不良症”时，发现其是由钠-葡糖糖共转移蛋白（SGLT1）的编码基因发生了突变引起的。基因突变使得SGLT1蛋白失去功能，在新生儿中会引起严重的严重腹泻，脱水和吸收不良症状[2]。后来研究发现，这个钠-葡糖糖共转移蛋白（SGLT1）干的是帮助小肠吸收葡萄糖和半乳糖的活，作用可以说相当重要[3]。
有意思的是，科学家在普通人SGLT1基因上的其他位点也发现一些突变，这些突变被证明会影响SGLT1蛋白的功能，进而影响对葡萄糖的吸收，却不会导致“葡萄糖-半乳糖吸收不良症”[4]。这个现象引起了Solomon博士的好奇。他猜测这些突变会损坏SGLT1蛋白的功能，但破坏力又没那么大，使得蛋白还保留了一些基本功能。这使得小肠在饭后吸收的葡萄糖更少，进而减少了身体的热量摄入。Solomon博士想到这个功能受损的SGLT1蛋白可能有助于解决高血糖的问题。于是，他带领团队进行深入研究。既然这些突变就存在于普通人中，那直接在人群中进行研究或许是最好的方式。恰好美国正在进行一个叫“社区动脉粥样硬化风险（ARIC）”的临床随访研究，随访的中位数是25年，参与者的年龄在45-64岁之间。他们的年龄，性别，种族以及身体的各项指标都有被记录。研究评估的结果是糖尿病诊断、糖尿病药物治疗、死亡和心力衰竭。
研究者们在ARIC队列中选择了8478名参与者，其中5687人是欧裔美国人，2791人是非裔美国人。他们对所有人进行全外显子测序，鉴定出了携带有SGLT1错义突变的人。随后，给这些参与者进行葡萄糖耐受测试。检测结果显示，在欧裔美国人中，携带特定 SGLT1错义突变的人，血糖含量更低，并且葡萄糖耐受能力的受损情况也更轻。这个结果在非裔美国人中被重复，并在一个包括6784名芬兰人的队列中得到验证。含有错意突变的SGLT1基因在人体中的功能已经得到确认，那它到底对人体健康有什么影响呢？研究者们分析了ARIC队列参与者的SGLT1基因突变与身体指标的关系，发现了令人惊喜的结果。他们通过一种特定的方法测算得知，这些功能受损的SGLT蛋白，能使携带者在过去25年间，饭后2小时的血糖含量下降20 mg/dl。分析随访记录发现，这些突变携带者的肥胖率比非携带者低57%，糖尿病风险降低了42%，心力衰竭风险降低47%，而在这25年间，死亡风险降低了34%。由此可见，SGLT1基因的这些功能缺陷突变，确实能够降低饮食引起的高血糖，使心血管代谢功能得到长期保护，而且还可能延长人的寿命。这个结果有助于指导开发针对SGLT1蛋白的药物，治疗代谢相关的疾病。
虽然目前缺少SGLT1特异性抑制剂的临床证据。但是，一个好消息是市场上存在SGLT1/SGLT2的抑制剂，这个药物的临床2期和3期结果与本研究的结果一致[5]。这个研究结果在不同人群中都得到了验证，显示这些突变的作用具有普遍性，更加加强了开发相应药物的意义。当然，作者也表示这个研究只包含了两个族群，后面还需要扩大研究队列，以使结果更加准确和可靠。另外，考虑到SGLT1基因在饮食中的作用，还需要评估其对不同饮食习惯的人群的影响。在人群中针对不同基因变异的研究，已经给我们带来了这么大的惊喜，显然，里面还有更大的潜力可以挖。
参考文献：
[1] Genetic Variants in SGLT1, Glucose Tolerance, and Cardiometabolic Risk. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 72 (15)
[2] Glucose/galactose malabsorption caused by adefect in the Naþ/glucose cotransporter. Nature 1991;350:354–6
[3] Missense mutations in SGLT1 cause glucose-galactose malabsorption by trafficking defects. Biochim Biophys Acta 1999;1453:297–303
[4] Defects in Naþ/glucose cotransporter (SGLT1) trafficking and function cause glucosegalactose malabsorption. Nat Genet 1996;12: 216–20
[5] Effects of LX4211, a dual sodium-dependent glucose cotransporters 1 and 2 inhibitor, on postprandial glucose, insulin, glucagon-like peptide 1, and peptide tyrosine tyrosine in a dose-timing study in healthy subjects. Clin Ther 2013;35:1162–73.e8.