肿瘤的治疗近年来进步很大，从手术、放化疗，到靶向治疗、免疫治疗，患者存活率是越来越高。这也让肿瘤的复发的问题更重要了，像乳腺癌，就有62%的死亡是发生在手术后5年之后的[1]。毕竟以前，原发的肿瘤就能要了病人的命，轮不到复发上场。不过乖乖的待了几年甚至几十年后，肿瘤它怎么就突然复发了呢？冷泉港实验室的Jean Albrengues和Mikala Egeblad等发现，吸烟等行为导致的慢性炎症，会引起中性粒细胞自杀式的抗感染行为，这竟意外地唤醒了在癌症患者体内休眠数年甚至数十年的癌细胞，造成肿瘤的复发。文章发表在Science上[2]。
肿瘤的术后转移复发，是手术伤口的炎症在作怪。那肿瘤治疗后的远期复发，是不是也跟炎症有关呢？你别说，似乎还真是。之前就研究发现，血浆中炎性因子C反应蛋白的浓度和乳腺癌无病生存期减少相关[3]。在肿瘤的生长过程中，会向血液淋巴中散布循环肿瘤细胞。这些循环肿瘤细胞或被免疫系统杀死，或长成转移瘤，还有一些趴在血管外面，进入了休眠状态。这些休眠状态的肿瘤细胞，获得了一种超能力，对化疗不敏感，正是肿瘤复发的种子[4]。
研究人员向小鼠体内注射了荧光标记的乳腺癌细胞，一直到注射后240天，肿瘤都没长出来，不过在小鼠的肺中可以找到单个的，不增殖的肿瘤细胞。但如果在接种肿瘤细胞后，用脂多糖诱发肺部炎症，2周左右就会出现肺部的转移瘤了。不过炎症是怎么唤醒休眠的肿瘤细胞的呢？研究人员首先想到的就是在炎症中起重要作用的中性粒细胞。
中性粒细胞是人体内最多的一种白细胞，是人体抵抗感染的快速反应部队。中性粒细胞对付感染主要有三种手段：1）吞噬，把病原菌吃下去消化掉；2）脱颗粒，向细胞外释放杀菌酶和蛋白酶；3）中性粒细胞胞外陷阱（NET）。NET可以说是中性粒细胞牺牲自己释放的终极大招。NET的产生首先是核膜瓦解，染色质散开。而后那些原本存在于分泌颗粒里的各种酶连接到散开的染色质上。最终，细胞膜瓦解，连着各种酶的染色质像一张网一样撒到胞外基质中[5]。NET的DNA骨架，一方面可以捕获病原体，在局部提供高浓度的抗菌物质杀死病菌，另一方面也限制了炎症在组织间的扩散[6]。
研究人员进一步的试验发现，如果没有诱导肺部炎症，小鼠肺中中性粒细胞活动很少，肿瘤细胞的细胞周期也完全停止，都处于G0或G1期。而诱导了肺部炎症后，中性粒细胞的活动大大增加，肿瘤细胞也进入了细胞周期，各期的细胞都有。但如果使用抗Ly6G抗体去除了中性粒细胞，诱导慢性炎症也不会引起肿瘤生长了。更进一步，研究人员在诱导慢性炎症后，在小鼠的肺中发现了大量的中性粒细胞胞外陷阱（NET）。那中性粒细胞是不是就是通过NET唤醒癌细胞的呢？研究人员通过抑制NET的生成和降解NET的DNA骨架证实了这一点。NET就是唤醒癌细胞的罪魁祸首！
不过，抗击感染的英雄——中性粒细胞，怎么就突然叛变革命，沦为肿瘤的帮凶了呢？NET到底是怎么唤醒肿瘤细胞的呢？研究人员发现，NET携带的两种蛋白酶，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和基质金属蛋白酶9（MMP9），对唤醒肿瘤细胞是必需的。在抗菌免疫中，NE可以降解细菌释放的毒性物质，保护机体。同时这两种蛋白酶还都参与了炎症中的细胞外基质重塑，它们水解细胞外基质产生的片段对中性粒细胞和单核细胞有趋化作用，可以招来更多帮手一起对抗感染[7]。说到细胞外基质重塑，这可跟肿瘤转移复发有密切关系[8]。那这是不是就是NET唤醒肿瘤细胞的机制呢？研究人员发现正是NE和MMP9水解了细胞外基质中的层黏连蛋白，暴露出新的抗原，无意中激活了癌细胞上的整合素信号通路。这才使得休眠的肿瘤细胞开始快速增殖，导致肿瘤复发。而NET中的DNA骨架刚好和层黏连蛋白有很高的亲和力，把这两个蛋白酶带到了层黏连蛋白上，充当了帮凶。
说起肺部的慢性炎症，最常见的原因恐怕就是吸烟了。之前就有研究发现，吸烟会增加乳腺癌复发的概率[9]。吸烟是不是也是通过NET引起肿瘤复发的呢？研究人员把小鼠暴露在不同浓度的香烟烟雾中，一个月后，发现小鼠肺中的中性粒细胞数量，随烟雾浓度升高而升高。而在烟雾浓度最高（总颗粒物浓度90mg/m3）的那组小鼠的肺中，存在大量的NET。接下来，研究人员有检验了香烟烟雾能否唤醒癌细胞，结果同样是肯定的。暴露在总颗粒物浓度90mg/m3的小鼠中，肿瘤迅速生长。而香烟烟雾唤醒肿瘤细胞的作用，同样可以通过抑制NET的生成阻止。
文章通讯作者Mikala Egeblad表示：“这些发现为阻止肺损伤后的肿瘤转移提供了多种潜在的药物靶点。”例如，作者的团队就针对细胞外基质新暴露出来的抗原，开发了一种抗体，一方面可以阻止癌细胞的苏醒，另一方面也可以用于早期预测肿瘤复发，以便及早干预。
参考文献：
1. Framework models of tumor dormancy from patient-derived observations[J]. Curr Opin Genet Dev, 2011, 21(1): 42-49.
2. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice[J]. Science, 2018, 361(6409).
3. Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(21): 3437-3444.
4. Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field.[J]. Nature Reviews Cancer, 2014, 14(9):611.
5. Molecular mechanisms regulating NETosis in infection and disease[J]. Seminars in Immunopathology, 2013, 35(4):513-530.
6. Neutrophil extracellular traps kill bacteria[J]. science, 2004, 303(5663): 1532-1535.
7. The impact of the extracellular matrix on inflammation[J]. Nature Reviews Immunology, 2010, 10(10): 712.
8. Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis[J]. Annual review of cell biology, 1993, 9(1): 541-573.
9. Lifetime cigarette smoking and breast cancer prognosis in the After Breast Cancer Pooling Project[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2013, 106(1): djt359.