俗话说人到中年，骨质疏松。骨质一疏松，第一反应就是要补钙。其它的像什么腰酸腿疼，手脚抽筋，常常也会被各路亲朋好友建议补钙。
补钙当然不能光补钙，维生素D也不能缺了。少了维生素D的辅助，吃再多的钙也不能有效的吸收。不少钙补充剂里干脆直接加上了维生素D，帮助钙的吸收。但这真的有用吗？
近日，加拿大卡明医学院的Lauren Burt和 Steven Boyd等对300余名中老年人的前瞻性试验发现，超量补充维生素D并不能防止骨质疏松，反而可能还会让骨密度下降的更快，每日补充10000 IU维生素D的人相比400 IU的人，骨密度降低速度几乎快了2倍。该研究发表在JAMA上[1]。
补钙这事，可以说是风靡十多年的一件事了，孩子长身体要补钙，老人骨质疏松了要补钙，中年人预防骨质疏松也要补钙，喝牛奶是为了补钙，吃豆腐还是为了补钙。甚至于，缺钙和补钙，有时都脱离了本意，成为骂人“骨头软”的词汇。
光补了钙还不够，钙的吸收是需要维生素D辅助的。试验证明了，对于钙摄入充足而缺乏维生素D的人，补充维生素D可以有效增加骨密度[2]。在美国，大约有3%的人每天要吃4000 IU以上的维生素D补充剂[3]，达到了推荐每日剂量上限的2倍[4]。
但需要注意的是，补充维生素D有效的，是本身就缺乏维生素D的人群。至于普通人中嘛，最近不少研究都显示，对于骨质疏松、预防跌倒和骨折，补充维生素D统统没有作用[5-7]。
不过传统上，对骨密度的测量，主要使用双能x线吸收法（DXA），只能获得不同部位骨骼的面积骨密度，反映不了骨骼内在的结构。而影响骨骼强度的，除了骨密度，骨骼的形态和显微结构也很重要。这回，卡明医学院的研究人员使用了高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT），灵敏度和分辨率都高于DXA，还能根据骨骼的形态和显微结构对骨强度进行更准确的估计。
研究人员招募了55~70岁，没有骨质疏松，血清钙和维生素D都在正常范围内的中老年人。那些在过去2年内每天服用2000 IU以上的人，以及患有肾衰、吸收不良等影响维生素D代谢的疾病的人被排除在外。
他们被随机分配每天服用400 IU、4000 IU和10000 IU的维生素D，持续3年。同时，研究人员还通过问卷调查了他们的饮食情况，估计了每日的钙摄入量。让每日钙摄入不足1200mg的推荐值[8]的人，服用钙片补钙。
最终，303人的数据被纳入了分析，这些人中，53%为男性，按要求服用维生素D的平均坚持率为99%，76%的人都服用了钙片。
在3年的试验中，服用400 IU维生素D的人，血维生素D水平没有什么变化，维持在77nmol/L左右，而服用4000 IU的人，血维生素D从最初的81.3nmol/L增长到了132.2nmol/L。但最有意思的还是服用10000 IU的人，他们的血维生素D从最初的78.4nmol/L涨到了18个月时的200.4nmol/L，到了36个月时却又掉到了144.4nmol/L。
这个先升后降其实源自一个小小的乌龙，为试验提供维生素D药剂的公司，在试验中擅自更改了10000 IU的维生素D药液配方，造成其中维生素D稳定性下降，使得他们后来的血维生素D水平降低。不过10000 IU组的人，血维生素D水平还是一直高于4000 IU组的。
对骨密度的分析显示，服用不同剂量的维生素D确实会影响骨密度的变化，但这个影响方向却反了。三年的试验下来，服用400 IU、4000 IU和10000 IU的人，桡骨骨密度分别降低了1.2%、2.4%和3.5%，胫骨的骨密度也分别降低了0.4%、1.0%和1.7%。
相比于服用400 IU的人，服用4000 IU和10000 IU的人的桡骨中，每立方厘米的羟基磷灰石含量分别多减少了3.9mg和7.5mg，胫骨上，服用10000 IU的人每立方厘米的羟基磷灰石含量也减少了4.1mg。
同时，相比服用400 IU的人，服用10000 IU的人血液中骨吸收的标志物CTx显著增加了，而甲状旁腺素（PTH）水平有所降低。不过不同组间骨强度的变化没有出现显著的差异。
或许，正是过量的维生素D刺激了破骨细胞的形成和分化[9,10]，增强了骨质的吸收。同时，一般表现出破骨作用的PTH，在成骨中也是十分重要的[11]，降低的PTH水平可能抑制了PTH依赖的成骨作用。这一正一反下来，补充维生素D造成骨密度降低也不是不可理解了。
不过，研究人员认为，由于过量补充维生素D造成骨密度下降这一结果，与他们最初的假设相反，要确证高剂量维生素D对骨骼有负面影响仍需更多的试验证实。但足以说明，对于不缺乏维生素D的人，超量补充维生素D对骨骼没有好处！
参考文献：
1. Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2019, 322(8): 736-745.
2. 25‐Hydroxyvitamin D threshold for the effects of vitamin D supplements on bone density: secondary analysis of a randomized controlled trial[J]. Journal of Bone and Mineral Research, 2018, 33(8): 1464-1469.
3. Trends in use of high-dose vitamin D supplements exceeding 1000 or 4000 international units daily, 1999-2014[J]. Jama, 2017, 317(23): 2448-2450.
4. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D[M]. National Academies Press, 2011.
5. Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis[J]. The Lancet, 2014, 383(9912): 146-155.
6. Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018, 6(11): 847-858.
7. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post‐menopausal women and older men[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014 (4).
8. 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary[J]. Cmaj, 2010, 182(17): 1864-1873.
9. Stimulation of osteoclast formation by 1, 25-dihydroxyvitamin D requires its binding to vitamin D receptor (VDR) in osteoblastic cells: studies using VDR knockout mice[J]. Endocrinology, 1999, 140(2): 1005-1008.
10. Mechanisms involved in bone resorption regulated by vitamin D[J]. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 2018, 177: 70-76.
11. The bone morphogenetic protein family and osteogenesis[J]. Molecular reproduction and development, 1992, 32(2): 160-167.
