癌细胞对人体的利用，简直到了极致。它们可以让肿瘤相关成纤维细胞为癌细胞供能、解毒，以应对肿瘤里面的恶劣环境[1]；它们还会利用巨噬细胞，帮助癌细胞发生超早期的转移[2]；有些癌细胞在转移的时候，会带上具核梭杆菌等微生物一起走，而这些细菌会帮助癌细胞在体内其他位置安家落户[3]。从生长到转移到安家落户，可以说是一条龙的利用了。能利用得这么溜，难怪癌症那么难治。
近日，哈佛医学院附属医院——布列根和妇女医院——的Khalid Shah研究团队，给恶性肿瘤回敬了一个大礼。他们用CRISPR基因编辑技术，把癌细胞改造成抗癌杀手，利用癌细胞的“归巢”特点，直捣黄龙。改造后的癌细胞杀手，能杀遍全身所有肿瘤，无论是复发的原发病灶，还是转移到其他地方的转移病灶。在完成任务之后，一旦接收到研究人员的“自杀”指令，就集体自杀。他们的这一重要研究成果发表在著名期刊《科学转化医学》上[4]。
科学家之所以会想到利用癌细胞，一个很重要的原因是，癌细胞是肿瘤的主角，它在肿瘤里面的一举一动，不会受到限制。当前免疫治疗开展的如火如荼，但实际上受益的群体非常小。一个主要原因就是，肿瘤微环境非常强大，被打压的免疫细胞没那么容易激活，杀手CAR-T想进入肿瘤也没那么容易。
早在4年前，Shah团队就开始寻找一个更适合打入癌细胞内部的药物“载体”，找来找去，确实找不到非常理想的。不过他们很快发现，原来自己在“骑驴找驴”：癌细胞不就是打入肿瘤内部，且不受肿瘤抑制的最理想候选“杀手”么？
把癌细胞定位“杀手”候选人之后，他们面临着三个问题。第一，被改造的癌细胞拿什么回去“大义灭亲”；第二，即使被改造，它还是个癌细胞，如何保证它不作恶；第三，在消灭肿瘤之前，如何保证它的安全。有了三个明确的问题，事情就变得非常好办了。首先他们筛选到了一个可以与多种癌细胞表面特定受体结合，且能诱导癌细胞死亡的配体分子。这就有了杀伤性武器。然后在实验室找了一种表面没有这种死亡受体的癌细胞（保证杀手自身安全，不被自己产生的配体杀死），把能诱导死亡的配体分子基因转到这个细胞。这样一来，癌细胞“大义灭亲”的工具有了，而且也保证了自己不被伤害。接下来，要解决的问题就是让癌细胞“大义灭亲”之后，乖乖自杀。于是，研究人员又给杀手癌细胞转进去一个基因，这个基因能合成一种前药转化酶，可以把GCV（ganciclovir）转化成清除癌细胞的药物。至此，三个关键问题都解决了。研究人员找到了恶性程度非常高的胶质母细胞瘤模式小鼠做研究。将改造好的杀手癌细胞注射到小鼠肿瘤内之后，小鼠的肿瘤消退，再用GCV处理之后，小鼠存活时间大幅延长。真的起效了。
没高兴多久，他们又遇到了新的问题。由于利用的是实验室里现成的细胞株系，每次治疗之前都要做配型，只有成功配型的才能治疗。否则会导致强烈的排异反应。还有个问题是，即使配型成功，对于那些有很多转移灶的个体，仅靠往肿瘤里注射杀手癌细胞似乎也不现实。好在12年前纪念斯隆-凯特琳癌症中心Joan Massague教授提出的一个颠覆性的假说，让他们看到了这个疗法更广阔的天地。
如文章开头所言，癌症的侵袭和转移过程是非常复杂的。即便如此，学界还是把这两个过程模式化了。科学家认为，癌细胞的侵袭走的就是A（原发灶）和D（转移灶）路线；而癌细胞的转移，走的是C路线（从原发灶到转移灶）。
然而，Massague教授认为，这种单向性的转移模式（即C），不足以解释癌症治疗中遇到的问题，以及肿瘤的很多生物特性。于是乎，他就推测，在癌细胞的侵袭和转移过程中，肯定还有我们不知道的路劲，例如B和E路径，即那些已经散播到循环系统中的癌细胞，又回到它的诞生地[5]。2009年，Massague教授团队在《细胞》杂志发表重要文章，证实了他三年前的猜测[6]。散播到循环系统的癌细胞确实可以返回到它的诞生地，例如那些转移灶释放的癌细胞不仅可以返回转移灶，还可以返回到原发病灶。他们把这种现象叫做癌细胞的“自种植”（self-seeding）。我们可以简单理解为癌细胞有“归巢”特性。他们还发现，癌细胞“归巢”是受肿瘤微环境召唤的。而且，那些在循环系统中游荡一番之后，再返回到肿瘤内的癌细胞，与它诞生地的癌细胞已经有很大差异了。“归巢”的那些癌细胞会分泌一些物质，促进肿瘤的生长、血管的形成等。甚至有科学家认为，将癌细胞散播到循环系统然后召回，实际上是肿瘤筛选更强癌细胞的过程。
让Shah团队眼前一亮的，正是癌细胞的“归巢”特性。如果体内的细胞自己能被召唤回去，那只需从患者体内获取癌细胞，改造后注射到循环系统中即可。这样不仅可以打击原发病灶，还可以把转移灶也都一起端了。接下来的实验，基本是重复前面的工作。不同的是，首先要从患病个体体内获取癌细胞并培养。还要用CRISPR基因编辑技术敲掉癌细胞的死亡受体基因。剩下的都是一样的了。研究人员在胶质母细胞瘤和乳腺癌小鼠模型上做了测试。效果和之前的如出一辙。无论是原发灶还是转移灶，都受到杀手癌细胞的打击，小鼠的肿瘤缩小，存活时间延长。让研究人员感到欣慰的是，那些对死亡配体不敏感的癌细胞，也会被杀手癌细胞干掉。只是过程有那么些惨烈。研究人员在杀手癌细胞“大义灭亲”结束之后，会给模式小鼠注射前药GCV，在杀手癌细胞产生的代谢酶的作用下，GCV会清除癌细胞。由于旁观者效应，那些身处杀手癌细胞周围，且对死亡配体不敏感的癌细胞，也会被杀灭。
总的来说，Shah团队的研究给癌症的细胞治疗带来了新的思考方式。不过，这个新方法确实有点儿大胆，首先他们改造的是癌细胞，而且最后是把活的癌细胞再注射到接受治疗的个体体内，有二次致癌风险；其次，本研究中使用的CRISPR基因编辑技术，通往临床的道路也不是那么平坦。Shah很清楚，实验性的癌症疗法，最终能获得FDA批准的，不到5%[7]。但这并不妨碍Shah团队的尝试，推动他们的这项研究成果走向临床[8]。
参考资料：
[1]. Cancer-cell-secreted exosomal miR-105 promotes tumour growth through the MYC-dependent metabolic reprogramming of stromal cells[J]. Nature Cell Biology, 2018.
[2]. Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 21.
[3]. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer[J]. Science, 2017, 358(6369): 1443-1448.
[4]. CRISPR-enhanced engineering of therapy-sensitive cancer cells for self-targeting of primary and metastatic tumors[J]. Science translational medicine, 2018.
[5]. Is cancer a disease of self-seeding?[J]. Nature Medicine, 2006, 12(8): 875-878.[].
[6]. Tumor Self-Seeding by Circulating Cancer Cells[J]. Cell, 2009, 139(7): 1315-1326.
[7]. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics, 2018.
[8]. https://www.statnews.com/2018/07/11/crispr-makes-cancer-cells-turncoats/