《科学》杂志发表的一项研究又让我的世界观狠狠动摇了一下，原来在生理性别的分岔路口，站着的就是一段仅有五百来个碱基长的“垃圾基因”么！
这项研究来自英国弗朗西斯克里克研究所，Robin Lovell-Badge教授团队，研究者们找到了一个神奇增强子Enh13，它直接作用于最重要的性别决定蛋白基因Sox9，只要去除这一个并不编码任何蛋白的“垃圾基因”，染色体组成为XY的雄性小鼠，就会发育成具有全套雌性生殖器的“雌性”！[1]
在“性别是怎么来的”这个问题上，Robin Lovell-Badge教授有着十成十的发言权。1991年，他带领的团队发现了哺乳动物Y染色体上的性别决定基因Sry[2]。这个基因编码的蛋白叫做性别决定区域Y蛋白（SRY），也叫做睾丸决定因子（TDF）。看这个蛋白的名字就知道了，它会影响睾丸等雄性生殖器的形成。
其实在早期发育过程中，有关性别的部分是很模糊不清的，那些细胞具有两性的分化潜能，既有可能长成睾丸，也有可能长成子宫。如果不对发育过程加以干涉，那么所有胚胎其实都会长成雌性，这个世界就会只有女孩子了。
SRY作为一个转录因子，做的最重要的工作就是调控Sox9。Sox9通过与下游的一系列基因作用，直接控制雄性发育的起始，也就是雄性生殖器的出现。在人类中，Sox9杂合缺陷导致的疾病叫做丘脑发育不良（campomelic dysplasia），70%的男性（XY）患者都会表现出女性性状[3,4]。
在这个过程中，还有很多“垃圾基因”在发挥作用。所有DNA中，编码蛋白的DNA实际只占2%，剩下的98%都好似并不工作。科学家很长一段时间里都想不通这些DNA到底有啥用，于是就把它们叫做“垃圾基因”。当然现在我们了解到，这些非编码DNA也有它们自己的岗位，例如我们今天要说的增强子，就是一种增加基因转录频率的DNA序列。
特别要强调的是，Enh13在哺乳动物中是相当保守的，并且与很多性别发育相关转录因子都有结合位点，我们有理由认为Enh13在人类发育中同样有着如此关键的作用。
Robin Lovell-Badge教授表示，“我们首次证明改变DNA的非编码区就能够逆转性别。”“我们认为Enh13可能与人类性别发育障碍有关，并可能用于帮助诊断这些病例。”他还说道，至少一半人类发育障碍遗传原因不明，对这类患者的分析主要集中在编码基因部分，忽略了非编码基因。第一作者Nitzan Gonen博士也表示，单个增强子就能够控制性别这样极为重要的事件，实在是很不可思议。
现在看来，“垃圾基因”里还藏着瑰宝啊！
参考资料：
[1]http://science.sciencemag.org/content/early/2018/06/13/science.aas9408
[2] Koopman, Peter; Gubbay, John; Vivian, Nigel; Goodfellow, Peter; Lovell-Badge, Robin (1991). "Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry". Nature. 351: 117–121. doi:10.1038/351117a0.
[3] J. W. Foster, M. A. Dominguez-Steglich, S. Guioli, C. Kwok, P. A. Weller, M.Stevanović, J. Weissenbach, S. Mansour, I. D. Young, P. N. Goodfellow, J. D. Brook,A. J. Schafer, Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an SRY-related gene. Nature 372, 525–530 (1994).doi:10.1038/372525a0 Medline
[4]T. Wagner, J. Wirth, J. Meyer, B. Zabel, M. Held, J. Zimmer, J. Pasantes, F. D.Bricarelli, J. Keutel, E. Hustert, U. Wolf, N. Tommerup, W. Schempp, G. Scherer,Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9. Cell 79, 1111–1120 (1994). doi:10.1016/0092-8674(94)90041-8 Medline
[5] http://science.sciencemag.org/content/337/6099/1159
[6]N. Gonen, A. Quinn, H. C. O’Neill, P. Koopman, R. Lovell-Badge, Normal levels of Sox9 expression in the developing mouse testis depend on the TES/TESCO enhancer, but this does not act alone. PLOS Genet. 13, e1006520 (2017). doi:10.1371/journal.pgen.1006520 Medline
[7] http://www.sciencemag.org/news/2018/06/little-piece-dna-makes-girls-boys