2018年5月25日，赵立平教授来到慢病论坛现场，一开口，就让台下的许多年轻人发出震惊的声音。“我自己也是受益者，瘦了20公斤。”赵教授如是说，这一句话让在场的不少人心动，身边90后小朋友很激动，她说她也想从XXL号瘦到XS号。
赵教授是肠道菌群方面的专家，这次他讲的主题和他瘦20公斤的故事有关，主要是多种膳食纤维能让15种特定肠道菌群丰度升高，从而带来改善2型糖尿病的多项临床获益，这项研究代表了营养和饮食干预可以通过调控肠道菌群从而让糖尿病人获益的最强和最新的证据，这项最新的科研成果发表在了Science杂志上。
至于赵教授的减肥故事得追溯到1987年，那年赵教授和他的大学同学藉刘英结婚。两年内，赵教授拿到了博士学历，女儿也出生了，加上赵夫人做的一手好菜，在这样的压力和美食进攻下，我们的微生物学家长胖了。后来赵教授的体重一度达到90公斤，健康状况也很糟糕。直到2004年，他读到了一篇论文，这篇论文最终改变了他的职业生涯，也重新塑造了他的体型。论文的主要作者、杰弗里·戈登（Jeffrey I. Gordon），是美国华盛顿大学圣路易分校医学院的微生物学家，也是开启肠道菌群与疾病研究的一代宗师。戈登和他的同事用实验表明，肥胖症和小鼠肠道中的菌群存有关联。赵教授对此产生了兴趣，并决定找找看自己身上是不是也存在这种关联。2006 年，他开始了一种饮食疗法，食谱中包括山药和苦瓜，同时对自己的体重以及肠道中的菌群进行监测。山药和苦瓜里面含有益生元，可以被肠道细菌发酵利用，据说有调节人体肠道菌群生长的功效。然后他瘦了20公斤，健康状况也恢复了。
赵教授演讲内容如下：
这是一个RCT，也就是说我们招募合格糖尿病人以后随机分成两组，一组按照中国糖尿病学会营养治疗指南进行饮食管理、糖尿病宣教。一组用经过设计的高膳食纤维饮食。但这两组总热量摄入和大量营养素的摄入方面控制的是一样的，处理组比对照组多摄入了40克左右多种多样的膳食纤维，有长链的，有短链的，有可溶性的，有不可溶性的，有人工合成的，有来自植物的天然的。一共干预三个月，从基线开始到每个月月末留取血液、尿液分析样品，做和糖尿病相关的所有临床指标的检查。
额外的给了病人多样化的、大量的膳食纤维以后，比对照组有更多的健康方面的受益，也就是糖化血红蛋白降的跟多，空腹血糖恢复的更快，体重也下降的更多，胰岛素分泌有改善，胰岛素敏感性也有改善，血脂也有显著的下降。
因为这是一个RCT实验，所有额外健康方面的受益都可以归因于我们给他提供了大量的多样化的膳食纤维，所以这是没有问题的。但这并不是一个非常独特的研究，因为国际上，包括过也有不少通过增加膳食纤维来改善糖尿病的研究。我们经过全面的设计专门标准菌群，效果好一点。
为什么给了过量的、多样化的膳食纤维以后糖尿病能有这样更好的改善呢？因为人体对膳食纤维是不吸收利用的，只有肠道菌群里面有一部分菌可以把膳食纤维经过发酵以后变成短链脂肪酸，而短链脂肪酸对人体有很多的健康效应，所以我们就想看肠道菌群在高膳食纤维的干预下有什么样的变化，这种变化对疾病的改善有没有贡献。
为了回答这个问题我们做了菌群移植，把同一个病人干预前的菌群和干预三个月的菌群移植到无菌动物里面，结果发现干预前的菌群移植到无菌动物里面，受体动物会出现血糖受损的情况，也就是血糖代谢会出现问题。干预后同一个人的菌群同样移植到这个动物里面，血糖吸收、血糖代谢有明显的改善。
处理组和对照组都做了，处理组干预后的菌群对血糖的改善和保护作用最强。这样一个菌群转移的实验告诉我们，膳食纤维引起的肠道菌群结构变化可能会对膳食纤维改善病人的糖代谢有因果关系，因此我们应该详细的分析一下肠道菌群到底发生了什么样的变化。
做这个工作我们说是二代测序，对参与的每个人的粪便样品进行DNA测序，经过大量数据筛选，得到了154个高质量基因组草图。拿到了高质量基因组草图意味着我们对细菌的级别到了菌株的水平。很有意思的是，这154个高质量基因组草图占到了总测序量的60%，这意味着虽然我们只拿到了154个细菌，但已经占到了总量的60%。因为拿到了高质量基因组草图，我们可以识别它的功能，在其中141个基因组里面发现了可以产品短链脂肪酸的代谢途径，说明这141个菌可以把膳食纤维发酵以后产生短链脂肪酸，我们就关注这141个菌在改变饮食以后有什么变化。
结果非常有意思，做这个实验以前我们的想法是为什么要提供大量的、结构多样化的膳食纤维，是因为我们已经知道肠道里面能够利用膳食纤维生长的细菌种类是非常多的，如果我们提供了结构多样化的膳食纤维以后，每一种细菌都能够找到它需要的膳食纤维来生长，我们就可以把肠道里面菌群的多样性提高。
从生态学的角度讲，多样性提高是有利于健康的。这是我们原来设计饮食干预的基本指导思想。但是实验结果是出乎意料，为什么呢？因为只有15个细菌是真正的被膳食纤维扶持起来变成了优势菌，有79个没有反映，还有47个不但没有升高反而是下降了。
尽管所有的菌在遗传上都有能够把膳食纤维发酵以后变成短链脂肪酸的能力，但是给了大量的、多样化的膳食纤维以后只有少数的细菌利用过量的膳食纤维生长起来变成优势菌，还有47个反而掉下去了，15个上来了这是为什么？
我们开始对菌的基因组做了详细的分析，发现这15个被膳食纤维扶起来的菌有这么几个特点：一是代谢途径比较特别，利用同样量的膳食纤维产生的ATP多一些，产生的酸也多一些，所以它长的快，能够更快的让肠道PH值下降，环境酸化。而且它本身是耐酸的，肠道PH值下降酸化以后它的生长不会受到限制，会继续生长。47个下降的菌就不一样了，虽然它也可以利用膳食纤维，但是产能效率低，另外一个非常重要的问题是它们不耐酸，肠道的PH值降到6以下以后它们就停止生长。因此经过一个月相互的竞争就会出现15个菌升高，47个菌下降，71个菌不变的局面。
给了多样化、大量的膳食纤维以后只有15个细菌长了起来，这15个细菌在生态学上符合Guild的定义，Guild是什么东西？在宏观生态学里面，成员相互之间不是独立的，往往会抱团，几个不同的物种会形成一个功能集团，大家互相帮助，一起适应新的环境，一起获得某一种重要的营养或者资源。这15个菌实际上就是一个生态功能群，英文叫做Guild。大家合在一起，利用我们提供的多样化的膳食纤维进行生长，把其他的细菌竞争下去。这15个菌除了是一个功能集团以外还起到了基础物种的作用。
我们都知道森林是非常稳定的陆地生态系统，虽然它的结构非常复杂，物种非常多，但最重要的是最高的树。这个树在生态学里面是基础物种，没有树就没有森林，而且这个树还不能稀稀疏疏，必须要长到一定的量，形成树冠，把整个森林覆盖住，创造一个阴暗潮湿的内部环境，它才能起到基础物种的自然。如果密度下降，森林会开始退化。对于肠道菌群来说，它也是一个生态系统，一个健康的肠道菌群是不是也需要有一些细菌，像大树一样长起来，长到一样的量，让肠道的PH值下降，下降到一定程度以后让其他的杂菌、病菌不能长了，只有有益菌能长。如果是的话，这15个菌是不单单是一个生态功能群，而且是一个基础物种构造的生态功能菌。
这15个细菌被大量的膳食纤维养起来以后为什么能够改善糖尿病？大家知道糖尿病是血糖吸收、转运出了问题，一是胰岛素分泌太少，二是需要糖的细胞表面的胰岛素受体表示严重炎症被破坏，敏感度太低。吃饭以后血液里面的糖升高了，但是β细胞分泌的胰岛素不足，需要吸收糖的细胞表面胰岛素受体敏感性差，看不到血里有糖，就不能及时的吸收和转运，就会出现糖尿病。要想解决糖尿病的问题，一定既要增加胰岛素的分泌，同时要增加胰岛素受体的敏感性。
我们通过测量发现，15个菌被扶起来以后肠道里面的乙酸基本上保持不定，但是丁酸在明显增加，也就是说乙酸和丁酸要么保持了原来的量，要么比原来显著增高，再处理组里面。肠道的PH值在下降，说明酸确实是产生出来了。为什么丁酸和乙酸增加以后对肠道里面的产量增加以后对糖尿病有益呢？是因为已经有大量研究表明，乙酸和丁酸可以刺激肠道的L细胞，分泌一种GLP-1的激素，GLP-1可以刺激β细胞分泌胰岛素。所以2型糖尿病人后期胰岛素产量下降要打胰岛素，并不是因为β细胞永久性丧失了分泌胰岛素的功能，而是因为分泌胰岛素的功能由于肠道里面刺激它分泌胰岛素的激素GLP-1数量不够，因此它的功能不能发挥出来。因为在上个世纪60年代就已经有人发现同样的葡萄糖喝下去，刺激β细胞产生的胰岛素是注射进去的2倍，为什么会这样？因为我们喝下去的葡萄糖会刺激L细胞分泌更多的GLP—1。2型糖尿病人GLP—1的分泌不足，但是如果肠道里面产生了多量的乙酸和丁酸，特别是乙酸，L细胞分泌的GLP—1就增加，胰岛素的分泌就改善。所以我们可以看到，处理组的病人GLP—1是增加的，PIY也增加。
肠道里面还有一些细菌可以产生有害的代谢物，比如说吲哚和硫化氢，吲哚和硫化氢可以抑制L细胞分泌GLP-1。47个菌里面就有吲哚产生菌和硫化氢产生菌，这些菌的数量是下降的。我们测了一下粪便里面吲哚和硫化氢的量也是降低的。吲哚和硫化氢降低以后会解除对肠道L细胞GLP-的分泌，所以肠道的L细胞会分泌更多的GLP-1，而GLP-1会刺激β细胞分泌更多的胰岛素。所以我们虽然只是把15个产生乙酸和丁酸的细菌扶持起来，但实际上这些乙酸和丁酸产生的菌形成的代谢产物，一方面直接刺激L细胞分泌GLP-1，再去刺激胰岛素的分泌，而另一方面它通过酸化肠道环境把有害菌压下去，让产生吲哚和硫化氢的有害菌数量下降，让这两种有害代谢物下降，解除对P细胞抑制GLP-1的作用，分泌更多的GLP-1，促进β细胞分泌更多的胰岛素，这是它的重要机制。
另外一个非常重要的机制，这47个被压下去的细菌里面有相当一部分是能够引起炎症的致病菌，它们被压下去以后炎症减轻，炎症减轻以后胰岛素受体的敏感性够恢复。
我们用多样膳食纤维把15个大树细菌扶起来以后，得到的直接收益首先是产生乙酸和丁酸作为人体刺激胰岛素的分泌，另外通过改变肠道的环境，把有害菌压下去，进一步刺激胰岛素的分泌，同时改善胰岛素受体的敏感性，这就是为什么我们用多量的、多样化的膳食纤维把少数细菌扶持起来以后反而可以改善肠道菌群。
如果我们把这15个细菌的丰度和多样性做成一个统计模型，变成一个指数，会发现指数升的存越高，糖化血红蛋白就降的越低。这个指数一个月以后达到高峰就不变了，我们可以干预一个月以后指数的高低来预测这个人再过两个月糖化血红蛋白会降到多低，这意味着我们的干预是可以个性化、预测性。不同的病人肠道里面所谓的大树细菌的组成是有差别的，不是每个人肚子里都有这15个菌，有的有这几个，有的是那几个，有的甚至没有，有一些人长期得病吃了抗生素，大树细菌没有了。在这种情况，仅仅通过膳食纤维的组合不能恢复，必须找一个供体，有这些菌，然后给他移植，移植以后再用这些菌需要的膳食纤维的组合，有针对性的扶持起来，长期的维持可能会让他有一个比较好的受益。
我现在的推测是因为糖尿病主要是胰岛素分泌不足和胰岛素受体敏感性不够，通过改变肠道菌群的结构，特别是把大树菌群扶持起来，这两个问题都能够得到解决。我们现在的实验只做三个月，只有我们做六个月、九个月、一年、三年会怎么样呢？我相信有相当一部分糖尿病人可以治愈。我们下一步的临床研究会向这个方向发展，而且要做个性化，因为每个人肠道里面大树细菌的组成不一样，每一个细菌对膳食纤维的消化、分解、发酵的能力也不一样，因此要针对菌群结构特征，给他提供大树细菌所需要的膳食纤维组合，才有可能让大树细菌长到最好的量，维持足够长的时间，让疾病得到最好的受益。
小讲堂
1、高纤维膳食是什么
一说到食物里的膳食纤维，人们往往都会想到芹菜里的丝，想到白菜梆子和韭菜里的菜筋。甚至大部分人认为有“菜筋”的蔬菜是膳食纤维的主要来源，但这是误区！所谓膳食纤维，其实是属于碳水化合物一类，包括可溶性和不可溶性膳食纤维。它们中的大部分不能在小肠中被吸收，能够进入大肠成为肠道细菌发酵的底物，所以相当多的膳食纤维就是我们俗称的益生元。膳食纤维主要是各种可吸收淀粉以外的碳水化合物，包括了纤维素、半纤维素、各种植物胶质和微生物胶质，广义来说还包括了糖醇和低聚糖之类物质，甚至包括不能在小肠被消化吸收的抗性淀粉。划重点：高纤维饮食又称为多渣饮食，指含膳食纤维较多的饮食。
2、有什么好处、应该怎么吃
纤维对保持消化系统健康有好处，但膳食纤维实际上还有其他一些作用。含纤维丰富的饮食有助于控制胆固醇和血糖水平，并能够有效避免体重波动。高纤维饮食有助于降低患心脏病、2型糖尿病、某些癌症和肠道疾病的风险。高纤维食物的功能非常强大，再加上大量喝水和适当运动，还是减肥和感觉精力充沛的良好方法。
3、怎么挑选高纤维膳食
基于赵教授的研究，高膳食纤维食物能使得肠道短链脂肪酸（SCFA)升高，SCFA来自部分肠道菌群分解食物产生，它可以给人体带来多方面的益处，包括调控血糖、抑制炎症。不过膳食纤维并非越高越好，正如赵教授所揭示的，能使得产生SCFA的特定细菌群丰度升高的膳食纤维食物可能会更有利，这些膳食纤维一般具有益生元的特性，比如菊粉、beta-葡聚糖、抗性淀粉等。
4、哪些是高纤维膳食？
①粗粮：如玉米、小米、高粱、荞麦、燕麦、莜麦、细麸和各种干豆类。非精制米、面以及小米含膳食纤维3%～5％，高粱米、玉米渣含膳食纤维7%～8％，燕麦、荞麦、玉米面等含膳食纤维10%～13％，绿豆中含膳食纤维在20％以上。
②蔬菜：如芹菜、韭菜、白菜、油菜、豆芽菜、笋类和萝卜等。
③水果：多种干、鲜果品。
④菌藻类：如木耳、蘑菇、海带、紫菜等等，其中紫菜、干蘑菇和黑木耳中含膳食纤维高达20％以上，海藻类食品中也含较大量的膳食纤维。
⑤其他：如魔芋、琼脂和果胶等。
注：不可大量摄入饮食纤维，否则有可能会产生腹泻，并加重胃肠胀气的症状。我国推荐的标准是每日膳食纤维30克。
ps.以上部分内容参考《果壳》、以及“大咖解说”部分来自于赵教授当日讲话
给大家说说赵立平老师和团队的新研究中所用的三种高膳食纤维配方：
第一种：包括苦荞、薏仁、燕麦，白豆，黄玉米，红豆，山药，花生和莲子的成品粥，生活中可以简单类比为丰富和多样化的杂粮粥、八宝粥；
第二种：苦瓜提取物与低聚果糖、低聚异麦芽糖的混合物，这个提示的是生活中可适当吃点苦瓜（我个人认为，其他任何蔬菜水果都富含膳食纤维，适量多吃），也可适量补充益生元（低聚果糖、菊粉、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、低聚木糖等等目前都有一定证据背书）；
第三种：葛根粉、菊粉和抗性糊精的混合物，这个提示的也是益生元的潜在作用。
研究者并没有在《科学》论文中强调这些组合，更没有突出任何一种物质的作用，更多关注的是高膳食纤维所促进的那些肠道细菌以及pk糖尿病的相关分子机制。我个人认为，高膳食纤维饮食，更多需要大家理解为日常生活中返璞归真的饮食方式。
参考文献：http://science.sciencemag.org/content/359/6380/1151
标签： 糖尿病
