美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在他们的研究中发现，食物代谢、脂质吸收的昼夜节律竟然是由肠道微生物来设定的！肠道微生物的失调或是昼夜节律被打破，代谢也会随之受到影响。不但如此，他们还揭示了其中的表观遗传学机制[1]。
一般来说，我们都会觉得，应该是肠道微生物对食物的代谢遵循基因设定的昼夜节律，但这一次，情况刚好反过来了。
代谢过程相关基因表达的节律是如何产生的？其中的关键点在于染色质的组蛋白修饰[2,3]。而研究人员进行的小鼠实验表明，在普通小鼠的小肠上皮细胞中，两个组蛋白乙酰化标志物和小鼠表现出同步的昼夜节律。而在无菌小鼠中，虽然两个标志物的水平也有高低波动，但昼夜节律的幅度降低，且峰值不像普通小鼠一样固定。
在正常的昼夜节律中，与代谢过程相关基因的表达，像营养物质运输和脂质代谢，都在组蛋白乙酰化峰值附近达到峰值，表达水平的起伏振荡也与昼夜节律相吻合。
由此可见，肠道微生物驱动了小肠中组蛋白乙酰化与昼夜节律的同步变化，并且可能调节代谢过程。
接下来，研究人员探究了肠道微生物是如何驱动组蛋白乙酰化的节律的。他们找到了一个名为组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3）的蛋白质，没有这个酶，小鼠就算狂吃高脂食品也不会变胖。这说明，HDAC3可能是肠道微生物驱动组蛋白乙酰化节律的关键分子。
光听HDAC3这个名字，也能猜到它大概是如何工作的，对，它能够从组蛋白中把乙酰基剥下来。为什么要剥下来呢？因为在细胞中，组蛋白就像一个绕线器，DNA在它上面缠绕，给组蛋白加上乙酰基，或者减少乙酰基，能够调节DNA缠绕的紧密程度，过紧的DNA缠绕很难去开启基因的表达。
在普通小鼠中，组蛋白的乙酰化和脱乙酰化在一天中有规律的循环，而无菌小鼠中这种规律就不那么明显。抑制了小肠上皮细胞的HDAC3表达后，研究人员发现，几个具有昼夜节律的营养成分运输蛋白的基因，包括运输酪氨酸、肌醇和核黄素的基因，它们表达也受到了抑制，这些成分在血清中浓度变化的节律也不明显了。
除了这几种营养成分，脂质代谢相关的基因也在缺少HDAC3的小鼠中表现出了紊乱的昼夜节律。在这些基因中有17个的表达增加，它们普遍参与脂质的生物合成和脂肪酸的β-氧化，还有18个基因表达减少，其中有一个Cd36基因，它编码脂肪酸转运蛋白，促进小肠上皮细胞吸收脂质。所以，小肠上皮细胞中缺少HDAC3的小鼠才会怎么喂高脂饮食都胖不起来。
研究到这里还没有结束，HDAC3是通过谁来开启Cd36，促进脂质吸收的呢？研究人员对Cd36这个基因进行了研究，他们发现，HDAC3是直接调节Cd36表达的，不通过组蛋白乙酰化这条路。
利用染色质免疫共沉淀的方法，研究人员在脂肪组织中发现，HDAC3和雌激素相关受体α（ERRα）在多个Cd36基因的启动子和增强子位点大量存在，它们两个相互作用，共同来激活Cd36基因。
也就是说，肠道微生物诱导了小肠上皮细胞中HDAC3的节律性表达，HDAC3调节日常的营养摄取和脂质吸收。所以，如果肠道微生物失调，或是因为熬夜等原因干扰了昼夜节律，代谢功能也会随之紊乱，导致摄入的脂肪更多，从而出现肥胖。
不过这项研究也还有一些问题没有解决，比如说，肠道微生物是如何调控HDAC3的？是它们自己分泌的一些蛋白质或小分子？还是通过肠道上皮细胞？
研究人员表示，这是一个复杂且庞大的系统，他们很难在一个研究中把这些问题都解释清楚，这是以后的研究需要继续努力的。如果这个结果也能在人的身上得到验证，那么或许有一天，研究人员能够开发出抵消熬夜或是夜班工作对代谢的副作用的药物，来避免肥胖[4]。
[1] https://science.sciencemag.org/content/365/6460/1428
[2] Circadian regulator CLOCK is a histone acetyltransferase[J]. Cell, 2006, 125(3): 497-508.
[3] Post-translational modifications in circadian rhythms[J]. Trends in biochemical sciences, 2009, 34(10): 483-490.
[4] https://www.sciencenews.org/article/mouse-metabolism-may-follow-circadian-rhythms-set-gut-bacteria
标签： 肠道菌群
