50多岁的女性朋友，更年期来了，体内激素水平紊乱，烦躁指数直线上升，胸中好似有股无名火往头上烧。要是还正好赶上孩子的青春期逆反，家里少不了一番鸡飞狗跳。
更年期的种种症状，基本都是源自卵巢功能衰退引起的激素水平变化。所谓缺啥补啥，雌激素分泌的少了，补上点不就行了，这就是更年期激素替代治疗（MHT），潮热、易怒、骨质疏松等等更年期症状，一般都可以通过MHT解决或缓解，但同时，乳腺癌等一些肿瘤的风险也会随着MHT增加。
近日，中日英美等多国科学家组成的乳腺癌激素因素合作小组对58项相关研究中57万人的数据分析发现，除了阴道用雌激素外，各种MHT均与乳腺癌风险不同程度的上升有关。乳腺癌风险的升高，甚至在停药后还能持续10年。该研究发表在The Lancet上[1]。
根据研究人员估计，在50~69岁间，每50名使用雌激素+每日孕激素的患者中，就会因MHT多出一个乳腺癌患者。而雌激素+间歇孕激素和只使用雌激素的MHT疗法，也会增加50~69岁间1/70和1/200的乳腺癌绝对风险。
更年期这个现象，古希腊时候就有记载。不过在那个人活七十古来稀，平均寿命可能只有三四十的时代，能活到更年期的人想必也不太多，更年期这事自然也不受关注。
而到了18世纪，能活到更年期的女性多了，更年期这事逐渐走入大众的视野，引起的却是不信任和恐慌。更年期烦躁易怒的症状，让人们以为这些女性精神出了问题，甚至把她们关进了精神病院[2]。
随着对激素这种人体内的信号分子的逐渐认识，人们开始意识到，更年期的种种症状可以通过补充激素而缓解。在这种思路下，默克公司推出了一种叫做卵巢素的产品，由干燥粉碎的牛卵巢混上一些调味粉制成，想必味道不会太好，但总算是把更年期的治疗带入了正轨[3]。
随后，从孕妇尿液，怀孕母马尿液中提取的雌激素，乃至最后合成的雌激素陆续被开发出来，应用到了更年期症状的治疗上。不过，雌激素的使用却会大大增加子宫内膜癌的风险，进行了3年以上MHT的人，子宫内膜癌风险足足高了4.7倍[4]。
为此，人们又在MHT的药方中加入了孕激素，每月使用10天以上的孕激素，子宫内膜癌的风险就与常人无异了[4]。
目前，基本上只有子宫切除了的更年期女性单纯使用雌激素，而其她女性都同时使用雌激素和孕激素来治疗更年期的种种症状。在孕激素的具体用法上，还有两种意见，有些人认为天天吃就行，而另一些人则认为间歇服用孕激素可以模拟月经周期，效果更好。
到了2010年，全球大约1200万更年期女性使用MHT，这一数字还在持续增加。而更年期这一段恰恰也是乳腺癌的高发期，大约3%的女性会在她们50多岁时患上乳腺癌[5]。
MHT会增加乳腺癌风险这事几乎是个共识了，特别是使用MHT的年龄恰巧还赶上了乳腺癌的高发期。欧美一些监管机构也建议，只在必需时使用最短时间的MHT[6,7]。
不过，MHT的乳腺癌风险到底会增加多少？特别是不同类型的MHT的乳腺癌风险会不会不同？停用MHT后是否还存在长期的乳腺癌风险？研究人员对先前的数据进行了meta分析。
研究人员从58项临床研究中获取了近57万人的数据，重点对其中来自24项前瞻性研究的108647名乳腺癌患者和382347名健康者进行了分析。这108647名乳腺癌患者，平均诊断年龄65岁，55575人（51%）使用过MHT。
这些参与者，平均绝经年龄50岁，平均开始MHT的年龄也是50岁。仍继续使用MHT的人，平均已经进行了10年的MHT，而已停止MHT的人平均使用了7年。其中，有37951人同时使用雌激素和孕激素，7%切除了子宫。还有37213人只使用雌激素，她们中84%都切除了子宫。
总体来说，乳腺癌的风险，在使用和使用过MHT的人中明显升高，尤其是同时使用雌激素和孕激素的人，和仍在进行MHT的人，而且乳腺癌的风险随MHT使用时间增长而增加。
在现使用者中，不到1年的MHT几乎不会增加乳腺癌风险，而使用了1~4年的雌激素或雌激素+孕激素，分别与乳腺癌风险增加17%和60%相关，使用了5~14年的两种MHT，与之相关的风险更是分别增加了33%和108%。即使已经停用MHT的患者，与MHT持续时间相关的额外风险，依然可以持续存在10年以上。
使用雌激素+孕激素的患者中，连续每日使用孕激素与更高的乳腺癌风险相关。使用5~14年的雌激素+每日孕激素与130%的乳腺癌风险增加有关，而与雌激素+间歇孕激素相关的乳腺癌额外风险则只有93%。
而且，与MHT相关的乳腺癌额外风险，还跟女性的体型有关，在本来乳腺癌风险较低的苗条女性中尤为明显，而本来乳腺癌就较高的肥胖女性，反倒不大受MHT的影响。
在BMI不足25的较瘦的女性中，5~14年的雌激素或雌激素+孕激素替代治疗，分别于52%和136%的乳腺癌风险增加相关；而在BMI 25~29的中等体型女性中，与之相关的额外乳腺癌风险则降到了26%和92%；BMI超过30的肥胖女性中，更是降到了10%和65%。
此外，不同种类的雌激素和孕激素制剂、不同的给药方式、40~59岁间不同的开始MHT的年龄等，都与乳腺癌风险间没有显著关系。唯独经阴道给药的雌激素，几乎不会增加乳腺癌的风险。
加拿大女子学院医院的Joanne Kotsopoulos对这项研究评论道：“临床医生必须注意这项研究的信息，但也要采取理性和全面的方法来管理更年期症状，仔细考虑每个妇女进行MHT的风险和好处。这可能取决于症状的严重程度，MHT的禁忌症等等，并要考虑患者的意愿。”
参考文献
1. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence[J]. The Lancet.
2. https://www.balancehormoneoklahoma.com/blog/the-history-of-menopause
3. https://www.littlethings.com/treatments-for-menopause
4. Voigt L F, Weiss N S, Chu J, et al. Progestagen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer[J]. The Lancet, 1991, 338(8762): 274-277.
5. http://ci5.iarc.fr/CI5plus/Pages/graph2_sel.aspx
6. https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003348.pdf
7. https://www.fda.gov/consumers/womens-health-topics/menopause
