渥太华大学的研究团队发现，二甲双胍可以防止女性卵巢随年龄增长出现的纤维化，这不仅能降低卵巢原发癌症的风险，还能使身体其他部位癌症转移到卵巢的风险下降！论文发表在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）上[1]。
在之前介绍二甲双胍+靶向药治疗肺癌的成功时，就提到过，二甲双胍防癌抗癌绝不只是靠降糖，还有很多意料之外的效果，往往是无心插柳柳成荫。这次的发现，就属于典型的意外之喜，渥太华大学团队最早的想法，其实只是想给一个假设奠定基础：通过干预卵巢纤维化，实现对卵巢癌的预防。
最近几年，卵巢癌的治疗在PARP抑制剂的强势推动下迎来了大变局，但PARP抑制剂的使用群体，目前主要还是携带BRCA1/2突变的患者。而从数据上看，这些被遗传了突变的患者，只占全部患者的5-15%[2]，仍然是为数不多的。
想要防治那些和遗传关系不大的卵巢癌，得从寻找危险因素做起。卵巢癌确诊的平均年龄大约在63岁，因此把年龄作为出发点，是很自然的选择。然而吸引加拿大科学家注意的，却是与衰老共存的另一个现象——年龄相关的卵巢纤维化。
肝纤维化、肺纤维化很出名，卵巢的纤维化可能听说的人就不多了。在卵巢产生卵子并排卵的生理周期中，就会发生纤维化，当然它也有可能是受病理因素的影响出现的。既然都是纤维化，那会不会卵巢纤维化，也当上了“促癌推手”呢？
论文的第一作者Curtis McCloskey博士决定一探究竟，他首先证实了2016年美国科学家的发现[3]：年龄相关的卵巢纤维化，确实会在衰老小鼠中发生，而纤维化的卵巢，有着典型的慢性炎症表现，比如CD8+T细胞的浸润。
第一步是小鼠，第二步就看人体了。McCloskey找来了27例非卵巢癌手术切除的卵巢样本，按照年龄排好序一个一个分析，看到卵巢纤维化的程度，会随着年龄增长不断加深。但分析到一例69岁女性的样本时，他愣住了。这位女性的卵巢，竟然毫无纤维化的表现！不科学啊？事出反常肯定有原因。
McCloskey翻阅了病历资料，发现这位女性是一位2型糖尿病患者，长期服用二甲双胍。这让McCloskey的导师Barbara Vanderhyden想到了一项台湾学者的队列研究：2型糖尿病患者长期服用二甲双胍，与卵巢癌风险下降82%有关[4]！
难道二甲双胍防止年龄相关的卵巢纤维化，就是风险下降背后的原因？谨慎起见，Vanderhyden带领着研究团队又分析了4例服用二甲双胍女性的卵巢样本，发现和第一例样本完全一样：毫无纤维化迹象！
研究团队首先做了基因测序，发现服用二甲双胍女性的卵巢，虽然同样会存在与炎症有关的通路，比如T细胞激活相关基因的表达上调，但著名的促癌补体C3、促纤维化基因NRP1、TGFβ2 和一些促进癌症转移的基因，表达却明显下调。而且这种基因表达的变化，还和雌激素、孕激素等内分泌方面的原因基本无关，完全是二甲双胍带来的改变。测序还显示，降糖靶点之一的DPP4基因，表达水平下调最明显，所以DPP4抑制剂这个常用降糖药，可能也会影响纤维化进程。
与慢性炎症相关的免疫细胞，也受到了二甲双胍的影响：比如巨噬细胞，就是促癌的M2巨噬细胞少，防癌的M1巨噬细胞多；T细胞那边，促进炎症的CD8+T细胞少，抑制炎症的调节性T细胞多，整体上和没有纤维化时，卵巢的状态相似。
所以总结起来，二甲双胍对年龄相关的卵巢纤维化，起到了有效的预防作用，从而实现防癌，而这种预防，很可能是通过消除慢性炎症、降低其他部位癌症转移风险实现的。用Vanderhyden博士的说法，这是“把事实串在了一起”。
简单、有效、廉价的防癌方法，谁不欢迎呢？不少业内专家都称赞了这项研究的价值，不过研究团队表示，结果还需要人体试验的验证，而且最好能开发一种配套的无创检测手段，评估患者卵巢纤维化的程度以及二甲双胍的真实疗效。
而作为论文的通讯作者，Vanderhyden博士想得更多，她希望二甲双胍未来能成为卵巢癌高危，但又希望保留生育功能的年轻女性防癌新选择。现在卵巢癌的预防，主要是靠口服避孕药或者更加激进的卵巢切除[5]，影响肯定不小。
参考文献
1. Metformin abrogates age-associated ovarian fibrosis[J]. Clinical Cancer Research, 2019: clincanres.0603.2019.
2. The contribution of BRCA1 and BRCA2 to ovarian cancer[J]. Molecular Oncology, 2009, 3(2): 138-150.
3. Reproductive age-associated fibrosis in the stroma of the mammalian ovary[J]. Reproduction (Cambridge, England), 2016, 152(3): 245.
4. Metformin reduces ovarian cancer risk in Taiwanese women with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes/metabolism research and reviews, 2015, 31(6): 619-626.
5 .https://www.cbc.ca/news/canada/ottawa/ovarian-cancer-prevention-ottawa-hospital-1.5312332
标签： 癌症
