经典降糖药二甲双胍已经在临床应用了60多年，这款药物降低血糖乃至在其他疾病领域的潜在机制和作用，近年来频频“老树开新花”。在美国糖尿病协会（ADA）期刊《糖尿病诊疗》（Diabetes Care）最新发表的一项研究中，日本神户大学（Kobe University）团队又新发现了二甲双胍的一种潜在降糖机制：促进葡萄糖通过粪便排泄。
根据目前的了解，二甲双胍的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。这一全新发现进一步拓展了我们对二甲双胍生物学作用的认识，也有助于为新型降糖药研发带来洞见。
说到这项研究，我们要先了解一下研究团队用到一项关键影像技术——名为FDG-PET-MRI。FDG（氟代脱氧葡萄糖）是一种不可被代谢的葡萄糖衍生物，在人体内被器官或组织摄取或排出的特点与葡萄糖相似，因此，通过注射FDG，FDG-PET CT影像检测可以反映葡萄糖在人体内的积累与消耗情况。比如常见的应用之一就是检测恶性肿瘤——癌细胞往往会吸收并消耗大量葡萄糖。
近年来，有一些研究在FDG PET-CT成像过程中发现，二甲双胍可能会增加肠道中的FDG积累。在动物实验中，科学家们也观察到了二甲双胍会促进肠道对葡萄糖的吸收和利用。然而，由于PET-CT的成像特点，我们并不能知道葡萄糖的积累是发生在肠壁还是肠腔内。
这次，研究团队用上了精准度、对比度更高的FDG-PET-MRI技术，继续一探究竟。据介绍，全日本仅安装了不足10台PET-MRI，可见这项技术的高精尖。
这是一项回顾性分析，研究团队从2016年4月-2018年8月在神户大学医院做过FDG-PET-MRI检查的患者中找到244名2型糖尿病患者，进一步筛选，共24对患者的年龄、体重指数和糖化血红蛋白（HbA1c）水平都相互匹配，差别在于一组接受了二甲双胍治疗，而另一组的用药方案中不含二甲双胍。
研究小组首先在人体中验证了此前的现象：服用二甲双胍的患者，空肠、回肠和左右半结肠中的葡萄糖（实际代替测量的是FDG）都明显大量积累，远远多于对照组。
进一步区分发现，在服用二甲双胍的患者中，回肠末端的肠内（粪便及其他内容物中）会积累更多的葡萄糖，而两组患者“肠壁”中葡萄糖的积累则没有显著差异。
研究团队推测，这些结果意味着，当患者服用二甲双胍时，血液中的葡萄糖可能会更多从肠道进入到粪便中。
这不但首次揭示了二甲双胍诱导的肠道葡萄糖积累发生在肠腔内部而非肠壁，也为降糖疗法提供了新思路。
新型降糖药SGLT-2抑制剂类药物主要通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收，从而增加尿液中的葡萄糖排出。那么，增加粪便途径的代谢是否与促进尿液代谢异曲同工，或者有协同作用呢？SGLT2抑制剂可促进患者每天从尿液排出数十克葡萄糖，未来研究如能定量测量二甲双胍促进粪便排出的葡萄糖具体数量，将有助于我们进一步理解这一代谢途径的意义。
此外，也有研究认为二甲双胍的降糖作用与其引起的肠道菌群变化有关，但二甲双胍对肠道菌群的影响我们还知之甚少。如这项研究所发现的，如果肠道中糖分增加，是否会影响肠道细菌的生长和作用？肠道菌群又如何反过来影响血糖？
这项研究的结果将带来更多思考。二甲双胍在2型糖尿病治疗中具有重要地位，期待对药物机制的更多揭示，能让这款经典而又“神奇”的老药绽放更多光芒，为患者带来更多获益。
参考资料
[1] Enhanced Release of Glucose Into the Intraluminal Space of the Intestine Associated With Metformin Treatment as Revealed by [18F]Fluorodeoxyglucose PET-MRI. Diabetes Care, DOI: 10.2337/dc20-0093
[2] 'Excretion of sugar into stool'? New action of anti-diabetic drug discovered. Retrieved June 5, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/ku-os060120.php
[3] 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）
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