全球有多少人体重超标？这个数据在一篇发表于CA: A Cancer Journal for Clinicians的报告里大约是40%的成人和18%的儿童，换算成人数是近20亿成人及3.4亿儿童！超重和肥胖已成为全球性的健康问题，因为它与癌症、心血管异常等多种疾病有关。
减肥，是一个跨越性别和年龄的共同话题，任何时候讨论它似乎都不会觉得过时。这也催生了市面上五花八门的减肥产品。然而，真正能够有效减轻体重的药物却少之又少。
诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其GLP-1类似物索马鲁肽在大型3期减肥研究项目中（STEP 4试验），达到主要研究终点，持续使用该药治疗68周的受试者，体重总共减轻了17.4%！这一数据公布后便引起人们极大的关注。与以往获批的减肥药相比，索马鲁肽的减重效果可谓是重大突破。在这个全球都关注的健康领域，人们太需要一款安全有效的减肥药了。
减重先驱——5款已上市减肥药
引起超重和肥胖的原因，往往与“管不住嘴，还迈不开腿”有关，不过也有研究认为，这是人体内的基因在作祟。在全球已获批上市的减肥药里，主要包括胰脂肪酶抑制剂和作用于中枢神经系统的食欲抑制剂两大类。不过由于减肥药的安全性、不良反应问题，大多减肥药市场表现不尽人意。
其中，奥利司他（Orlistat）就是一款脂肪酶抑制剂，属外周靶点减肥药。它是最早被批准用于减肥的化学药物之一，在1999年被批准。肥胖者体内脂肪酶含量相对较高，奥利司他能选择性地抑制胰脂酶的活性，减少胃肠道中脂肪的分解和吸收对减肥、降血脂较为有效。根据FDA说明书，奥利司他120 mg tid组与安慰剂组受试者体重相对于基线的下降率分别为-6.1%与-2.6%。
2012年以后，作用于中枢神经系统的食欲抑制剂开始陆续登上减肥药市场。Arena公司的氯卡色林（Belviq）就是其中之一，它能够激动位于下丘脑POMC神经上的5-HT2c受体从而起到抑制食欲，降低体重的效果。不过就在今年2月，FDA发布一则药品安全通讯，要求氯卡色林从美国市场撤市，原因是该药用于肥胖患者的体重管理可能会导致癌症风险增高。
2012年获批的还有Vivus公司苯丁胺与托吡酯的复方缓释剂（Qsymia），用于与节食和锻炼结合减肥。苯丁胺是一种兴奋剂，可降低食欲，托吡酯是一种预防和治疗偏头痛的药物，也会降低食欲，产生饱腹感。在一项纳入约3700名肥胖或超重者的临床试验中，接受推荐剂量和高剂量的Qsymia治疗1年后，受试者体重分别平均降低6.7%和8.9%，约62%和69%服用该药的受试者至少减轻体重的5%。
2014年，Orexigen公司的纳曲酮与安非他酮的缓释片（Contrave）获批。在一项临床试验中，根据FDA，42%的无II型糖尿病受试者服用该药物并与节食和锻炼结合可减掉5%的体重，而那些单一节食和锻炼的方式不太可能成功：只有17%的受试者减掉5%以上的体重。
当然，上述减肥药并不适合所有人，一些人要么不够胖，要么有其他健康问题。根据美国内分泌学会2015年发布的一份指南，减肥药只适用于那些真正肥胖的人（体重指数大于等于30的人）。另外，使用这些减肥药时大多需要与节食或者锻炼相结合，这大大限制了这些药物的应用。而在2014年尾获批减肥适应症的利拉鲁肽（Saxenda），使用起来就简单多了，它以“不用挨饿、不用运动”而闻名。
利拉鲁肽是诺和诺德开发的一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。GLP-1在肠道产生，是一种摄取食物后释放的激素，用来产生饱腹感。该药的减重作用实属意外的收获，因为它最初是被开发用于治疗糖尿病患者。根据FDA，在临床试验中，与对照组相比，服用该药物的受试者中有62%可多减掉5%以上的体重。
值得一提的是，自2014年在美国获批上市以来，利拉鲁肽已成为最畅销的肥胖治疗药物之一，在全球肥胖处方药市场上占有56%的份额。根据诺和诺德的数据，2019年该药销售额实现高达47%的增长，达约合8.5亿美元。
不过，诺和诺德在减肥药市场的布局远不止于此。为了延长GLP-1药物的体内半衰期，减少给药次数，索马鲁肽应运而生，也就是文章开头提到的那款药物。STEP4试验的最新数据显示，所有随机接受索马鲁肽治疗的受试者，平均体重较基线时（96.1公斤）额外减少7.9%，而安慰剂组体重反弹了6.9%。在68周试验期内一直接受索马鲁肽治疗的受试者体重共减轻了17.4%！
显然，索马鲁肽的这一减重效果是突破性的！它也有望成为利拉鲁肽之后，诺和诺德在减肥药市场的又一款重磅药品。根据该公司在2019年财报，其减肥药的市场规模到2025年将会在现有基础上实现翻倍，也就是超过17亿美元。不过，目前索马鲁肽尚未获批用于减肥。
众所周知，行之有效抑制肥胖的策略是“管住嘴、迈开腿”，就是减少食物的摄入量，并增加能量消耗。上述减肥药品，大部分是通过调节大脑中控制卡路里摄入的神经回路来实现这一目的，即控制饮食量。有没有可能开发一款减肥药，可以帮助人们控制饮食量的同时，增加热量消耗？
答案是肯定的。一篇发表在生命科学顶级期刊Cell上的重要研究显示，科学家发现了一组可以同时调控食物摄入量和能量消耗的脑干神经元——GABA能神经元。抑制脑干DRN的GABA能神经元可减少食物摄入量，同时增加能量消耗，达到双重抑制肥胖的积极效果。目前，科学家们正在寻找控制这些GABA能神经元的受体，以期基于这一靶点研发新型的减肥药物，在抑制肥胖的治疗中发挥更显著的功效。
另一些研究则显示，基因疗法有望在减肥领域大展拳脚。一项发表在《科学》子刊Science Advances上的研究中，研究人员开发了一种基因疗法，它携带一种编码“卵泡抑素”（follistatin）的基因。动物实验表明，这款基因疗法可以让肥胖小鼠在高脂饮食下，即便不去刻意锻炼，身体里的肌肉也在猛涨，让它们变得更强壮。早前，一个韩国研究小组也曾研究过基因疗法在减肥中的效果，他们使用基因编辑系统CRISPR从高脂饮食的小鼠中删除了FABP4基因，导致体重减轻20％，胰岛素抵抗降低。
此外，小分子减肥药的开发也在近期传来捷报。今年1月，位于美国麻省的Kintai Therapeutics宣布，将推进其创新减肥疗法KTX-0200进入关键研究。这款候选药对于减肥有“双重调节机制”，一方面能调节肠道对碳水化合物的吸收，另一方面能增加一些关键微生物代谢物在肠道里的暴露。这些代谢物能直接作用于人类的细胞。早期的研究表明，这种疗法可以将小鼠的体重减少14%！
与庞大的体重超标群体相比，减肥药的市场显然还没有打开，这个领域还是一片广阔的蓝海。而日益壮大的肥胖人群，也让科学家和制药公司更加重视这一领域，期待开发出一款创新的减肥药物。
话又说回来，胖子不是一天炼成的。跟饮食和锻炼相比，只有当收益大于风险时，医生才会建议使用减肥药。在等待创新减肥药到来之前，试着先“管住嘴，迈开腿”吧！
参考资料
[1] GABA neurons in the nucleus tractus solitarius express GLP-1 receptors and mediate anorectic effects of liraglutide in rats. Science Translational Medicine ,DOI: 10.1126/scitranslmed.aay8071
[2] Kintai Therapeutics Advances Anti-Obesity Agent KTX-0200 into IND-Enabling Studies Following Positive Preclinical Data Demonstrating Sustained Weight Loss and Improved Health Markers, Retrieved January 22, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/01/22/1973583/0/en/Kintai-Therapeutics-Advances-Anti-Obesity-Agent-KTX-0200-into-IND-Enabling-Studies-Following-Positive-Preclinical-Data-Demonstrating-Sustained-Weight-Loss-and-Improved-Health-Marke.html
[3] Regulation of Energy Expenditure by Brainstem GABA Neurons. Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.048
[4] Gene therapy for follistatin mitigates systemic metabolic inflammation and post-traumatic arthritis in high-fat diet–induced obesity, Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aaz7492
[5] Semaglutide 2.4 mg demonstrates superior and sustained weight loss versus placebo and in addition a 17.4% weight loss after 68 weeks in STEP 4 trial. Retrieved 2020-05-14, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/05/13/2032852/0/en/Semaglutide-2-4-mg-demonstrates-superior-and-sustained-weight-loss-versus-placebo-and-in-addition-a-17-4-weight-loss-after-68-weeks-in-STEP-4-trial.html
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