此前，氯喹用于治疗新冠病毒疾病（COVID-19）的多项观察性研究和部分临床试验大多未得出积极结果。《柳叶刀》近期发表近10万患者观察性研究，表明氯喹/羟氯喹可能增加心律不齐风险，也引起了波澜，且相关数据正在重新独立审核中。于此同时，全球有部分地区近期也计划尝试将羟氯喹作为COVID-19预防用药。在疫苗问世前，如有现有药物可用于感染预防，也将是更直接的选择。
6月3日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表又一项随机试验结果，提示在暴露于新冠病毒后接受羟氯喹未能预防发病，NEJM社论对此做出谨慎解读，再度引发人们对这款老药用于COVID-19的关注。
这是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，由明尼苏达大学（University of Minnesota）团队领衔，在美国和加拿大开展。试验招募了因与COVID-19确诊患者近距离（6英尺，约1.83米）接触超过10分钟以上而有新冠病毒暴露风险，且尚未出现症状的821名成人。其中719人（87.6%）为高风险暴露——定义为接触时未佩戴口罩且无眼部遮挡，其余为中等风险暴露，即戴了口罩、但眼部无遮挡。
受试者的中位年龄为40岁，52%为女性，约27%患有慢性疾病，高血压最为常见，66.4%为医护工作者。
受试者在暴露后4天内随机分组接受安慰剂或羟氯喹（首次800mg，随后6-8小时再服用600mg，随后连续4天每天600mg）。研究团队根据药代动力学模拟结果选择了这一短期高剂量的给药方案，目的是保持14天内的体内血药浓度水平高于体外实验中抑制新冠病毒的50%最大效应浓度。
试验14天期间，共107人（13.0%）发病，由于检测机会有限，仅16人经核酸检测确诊，其他人出现与COVID-19一致的症状（包括咳嗽、呼吸急促/困难、发热、发冷、僵硬、肌痛、头痛、咽喉痛、嗅觉和味觉异常以及腹泻）。经统计，两组的发病几率没有显著差异，羟氯喹组为11.8%（49人/414人），安慰剂对照组为14.3%（58人/407人）。预防用药的时机、服药依从性、性别、年龄、暴露环境等因素都没有影响这一结果。两组都没有发生心律失常或死亡病例。
安全性方面，试验第5天时（疗程末尾），羟氯喹组的副作用比安慰剂组更常见（40.1% vs 16.8%），恶心、腹泻和腹部不适是最常见的副作用，没有严重不良反应的报道。
基于这些结果，研究团队认为这项随机试验未能证明羟氯喹用于新冠病毒暴露后预防有明显益处。
研究团队指出，这项试验基于网络招募受试者并进行在线追踪，有助于扩大在北美的覆盖面，从而提高了研究结果的可推广性，但主要局限则在于难以通过核酸检测来确认感染，可能影响数据效力。
在同期刊发的社论文章中，北卡罗来纳大学（University of North Carolina）Myron Cohen博士进一步指出，受试者报告的症状特异性也较低，加之核酸检测有限，难以确定实际有多少人是真正患有COVID-19。此外，受试者报告的依从性也不够理想，尤其是在接受羟氯喹的人群中。
社论还对预防用药的时机和适合人群提出了更进一步的思考。在感染新冠病毒的动物模型中，只有在暴露前或暴露后立即给予实验性抗病毒药物，才能观察到对感染或严重疾病的预防作用。而这项试验中，大部分受试者在用药时已经暴露超过3天，药物预防的可能不是“感染”（已发生），而可能只是预防了“病情进展、症状加重”。另外，这项试验中，受试者整体较为年轻、并发症少，如果纳入更高风险、更易感的人群，可能会有不同的结果。
此外，尽管这项试验中未观察到羟氯喹的心脏毒性，但基于此前其他报道，Myron Cohen博士提醒，预防药物“必须具有出色的安全性”。
那么，究竟该如何看待这项试验的结果？这项试验结果可能还留下了很多问题，在Myron Cohen博士看来，“比定论更具挑战和启发，表明羟氯喹的潜在预防益处尚待确定。”
截至2020年6月1日，ClinicalTrials.gov注册有203项羟氯喹用于COVID-19的试验，其中60项侧重预防用药，其中部分规模颇大；而且，相较于暴露后预防，暴露前预防用药又是另一个独立的问题，目前也有试验正在开展。
参考资料
[1] A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2016638.
[2] Cohen MS, et al., (2020). Hydroxychloroquine for the prevention of Covid-19 -- Searching for evidence. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2020388.
[3] HCQ Fails as COVID-19 Post-Exposure Prophylaxis in HCPs. Retrieved June 4, 2020, from https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/86869
[4] The Lancet Editors. (2020). Expression of concern: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31290-3
标签： 冠状病毒
