近年来，肠道微生物研究火热，人们逐渐意识到肠道中这些小小房客对身体健康的重要性，随之而来的就是大批以健康为名的益生菌产品。根据数据统计，美国有390万成年人服用益生菌或者相关补充剂，而且高达60%的医疗服务从业者曾经给患者开出益生菌处方[1]。这使得益生菌成了最常用的膳食补充剂之一[2]。
在各路研究中，益生菌可能能够减轻胃肠道症状、增强免疫力、预防传染病、保护心血管等等[3]。也有研究者认为，益生菌可以用于抗生素治疗后的肠道菌群重建，预防抗生素腹泻[4]。
但是益生菌真的如看起来的这样好吗？
本周，《细胞》杂志以封面文章的形式，同时发表了来自Weizman科学研究所同个团队的两项背靠背研究，研究者们发现常用补充剂中的益生菌在人体肠道内定殖具有非常大的个体化差异[5]，而且抗生素治疗后使用益生菌还会阻碍肠道微生物组的恢复[6]！
我们都知道，肠道菌群紊乱是个大问题，可能关联到肥胖、感染、自身免疫疾病等慢性疾病。这也就意味着，我们吃下去的益生菌首先不一定能够安稳地住下来，其次住下来了还有可能扰乱原有的肠道微生物组成，反而不“益生”了！
要先明确一个问题，我们服用益生菌，自然是因为它们“益生”——它们在肠道内的活动是对健康有益的，那么有效的前提就是，它们能够安稳地在肠道内居住下来。
这怎么判断？肠道又不给细菌们发居住证。既往的研究一般都是通过分析粪便菌群组成来代表肠道菌，但是这也很微妙，有些研究结果开始相互打脸，一些说益生菌能够影响粪便微生物组[7]，一些又说二者各不相干[8]。
追根究底，粪便菌群能够代表肠道菌群组成吗？科学家说，恐怕不能。在第一项研究中，研究者对小鼠和人体消化道的多个部分进行了取样分析，发现各部分菌群组成，不管是种类还是丰度，都和粪便中的差异甚大！那么此前的一些基于粪便菌群的研究，可能要再商榷一下了。
消化道各个部分肠道菌差异巨大，更不能简单地用粪菌代表。为了规避这个问题，研究者们采取了内窥镜取样的方式进行了后面的试验。15名受试者被分成两组，一组服用益生菌补充剂，对照组则服用纤维素补充剂，在4周的试验前后分别测量肠道多点的微生物组成，期间也取样测量粪便菌群。
受试者服用的补充剂中含有4大常见益生菌属的11个菌种，包括嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和一个亚种、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和一个亚种、两岐双歧杆菌、短双歧杆菌、乳酸乳球菌和嗜热链球菌。（爱喝酸奶的你，有没有觉得很熟悉~）
这些益生菌倒不是假的，它们顺利经过消化道的各种洗礼，大多数菌菌也都还活着，而且受试者的粪便分析也显示，部分益生菌的丰度增加了。但是问题在于，当研究者开始分析来自内窥镜的样本，结果显示，部分受试者消化道黏膜和腔内的菌群组成居然没有显著变化！也就是说，这些益生菌根本就是在人体内旅了个游就走了，完全没有住下来的意思啊！
再横向对比一下，各个受试者之间益生菌定殖情况居然差异贼大，有的人对外来菌菌接受程度颇高，肠道菌近似重组；那么就有人好像油盐不进，任这些益生菌再怎么好，根本不吃任何套路，从哪来回哪去吧~益生菌是否能够定殖，也是很看人的。
研究者分析了受试者的微生物组和肠道基因表达谱，发现“外来的和尚”到底能不能念上经，还是取决于“地头蛇”——原有肠道菌组成和宿主的免疫系统。如果想要益生菌顺利定殖，或许还需要个性化定制补充剂才能万无一失。
当然，还有个情况能够让菌菌们顺利入住，那就是原住民都不在了的时候。这种情况也并不少见，当我们因病需要使用抗生素，好菌病菌就会被“一视同仁”地干掉，造成体内菌群平衡失调。抗生素会带来很多的不良反应，其中5%-35%的患者会出现“抗生素相关腹泻（AAD）[9]。2012年，JAMA曾经发表过一篇论文，发现一万两千名受试者中，同时服用益生菌的人，发生抗生素相关腹泻（AAD）的风险要低42%，支持了用益生菌协助抗生素治疗后的菌群重建[10]。
但是我们必须注意的一点是，益生菌一般是作为食品的一部分或者是膳食补充剂出现的，那么关于它使用中的一些不良反应的信息很可能是不完整的[11]。第二项研究中，研究者就发现，用益生菌帮助肠道菌群重建，可能适得其反。
21名受试者经过了一周口服环丙沙星+甲硝唑的抗生素治疗，然后被分为三组，第一组7人，什么都不做等待自然恢复；第二组6人，给他们进行自体粪菌移植；第三组8人，服用了与上一项试验相同的益生菌补充剂，试验期4周。
显而易见的是，使用了抗生素之后，受试者们的肠道菌平衡受到了很大的破坏，然而出乎意料，补充益生菌并没有像大家想的那样有助于肠道菌重建！
从数据上来看，接受粪菌移植的受试者恢复得是最快最好的，几乎只用了一天时间，肠道菌群就和原来的相差无几；自然恢复组达到这个水平用了21天；而服用了益生菌的受试者，直到试验结束的第28天，肠道菌还是没有恢复，甚至在又过了5个月之后，还是存在生态失调！可见服用益生菌，肠道菌迟迟不能恢复原有水平。
研究者进行了进一步分析，发现益生菌的存在影响了整个消化道的基因表达和功能。有趣的是，益生菌的存在居然导致某些炎症介质和抗微生物肽转录水平升高了，这可能耽误了“土著”微生物的再次入住。相关的机制也在小鼠和体外实验中得到了验证。
总的来说，这两项研究证实，益生菌并不是一种我们想象种的那样“无害”、“每个人都能受益”的万金油。仔细想想也是正常的，任何人这么不一样，怎么可能存在一种所有人用了都说好的东西呢。而且要注意的是，这两项研究中的受试者都是健康的成年人，而益生菌的使用对象可能有更多条件极端的人群，比如病人、免疫力低下的老年人和肠道菌群尚未稳定的婴幼儿。
研究者提示，益生菌还是能够令我们获得健康收益的，只是可能益生菌干预也需要个性化一下了。
参考资料：
[1] Probiotic guidelines and physician practice: a cross-sectional survey and overview of the literature.Benef. Microbes. 2017; 8: 507-519
[2] Trends in the use of complementary health approaches among adults: United States, 2002-2012.Natl. Health Stat. Rep. 2015; 79: 1-16
[3] Peroni G.Castellazzi A.M.Using probiotics in clinical practice: Where are we now? A review of existing meta-analyses.Gut Microbes. 2017; 8: 521-543
[4] https://www.health.harvard.edu/blog/probiotics-may-help-prevent-diarrhea-due-to-antibiotic-use-201205094664
[5] Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell, 2018; 174 (6): 1388 DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.041
[6] Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell, 2018; 174 (6): 1406 DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.047
[7] Modulation of fecal Clostridiales bacteria and butyrate by probiotic intervention with Lactobacillus paracasei DG varies among healthy adults.J. Nutr. 2014; 144: 1787-1796
[8] Alterations in fecal microbiota composition by probiotic supplementation in healthy adults: a systematic review of randomized controlled trials.Genome Med. 2016; 8: 52
[9] Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study.J. Antimicrob. Chemother. 2001; 47: 43-50
[10] Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis[J]. Jama, 2012, 307(18): 1959-1969.
[11] Harms Reporting in Randomized Controlled Trials of Interventions Aimed at Modifying Microbiota: A Systematic Review.Ann. Intern. Med. 2018; (Published online July 17, 2018)
标签： 肠道菌群
