复旦大学王宾教授领导的团队又发现，肿瘤将T细胞囚禁在了淋巴结中，使他们不能出去抗癌。不过，与上次不同的是，这次研究者们终于弄清了肿瘤的阴谋是如何得逞的，并且，他们还找到了解救T细胞的办法！这个研究团队发现，肿瘤会“策反”机体的调节T细胞（Tregs），这种调节T细胞会在一种特殊的淋巴结中聚集，并将杀伤性T细胞（CD8+ T细胞）囚禁在这种淋巴结中。更重要的是，他们还找到了调节T细胞囚禁杀伤性T细胞的时间窗口。这个窗口正是肿瘤发展的关键时期，在这个期间将杀伤性T细胞解救出来，会使肿瘤遭到沉重打击！这可能预示着一种高效率、低副作用的绝佳治癌策略，并推动免疫治疗的发展。这项研究发表在近期的著名学术期刊《癌症研究》上[1]。
调节T细胞平时主要参与调节自身的免疫系统，维持对自身抗原的耐受性，防止发生自身免疫性疾病。换句话说，调节T细胞能压制自身的免疫细胞[2]。但是，调节T细胞的这个特点却被肿瘤利用了。
早在2001年，科学家就发现调节T细胞会促进肿瘤的发展[3]。而杀伤性T细胞与调节T细胞的比例还与患者生存期密切相关[4]。这些证据都显示调节T细胞在肿瘤进程中扮演着重要角色，其作用可能是帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。
然而，目前我们还不清楚调节T细胞为何会叛变，转而去协助肿瘤发展的。揭开其中的谜团对人类治疗癌症的具有重要意义。这次，王教授团队的研究终于为我们揭晓了答案，并找到了破解的办法！
这个研究是在小鼠中进行的。研究人员在给小鼠移植肿瘤后，发现小鼠的调节T细胞会在“肿瘤引流淋巴结（TDLNs）”中聚集(肿瘤引流淋巴结是指肿瘤细胞沿淋巴管能到达的淋巴结)，无论是占比还是数量，都比其他淋巴结中要高。通过转录组测序也发现，肿瘤会诱使调节T细胞表达一些趋化因子，使肿瘤引流淋巴结的环境受调节T细“喜爱”，这可能是他们在这里中聚集的原因。而淋巴是肿瘤转移的重要路径，同时也是机体防止肿瘤转移的阻击阵地。肿瘤引流淋巴结正是肿瘤免疫的关键节点，调节T细胞在肿瘤引流淋巴结中集结，并且还是由肿瘤引起的，说明事情并不简单。果然，研究人员将在这里聚集的调节T细胞分离出来进行分析，发现它们会表达更多的TGFβ1。而TGFβ1会抑制其他T细胞的活动[5]，这表明调节T细胞的免疫压制能力变得更强了。当他们将小鼠全身的调节T细胞消除后，发现小鼠身上的肿瘤接近被完全消灭了，与先前的结果一致[6]。而更令人惊奇的是，通过局部诱导敲除的方法，只将肿瘤引流淋巴结里的调节T细胞消除，也达到了同样的效果。这表明调节T细胞在肿瘤引流淋巴结中的聚集，正是肿瘤发展的关键！
调节T细胞到底在肿瘤引流淋巴结干了什么，会推动肿瘤的发展呢？考虑到调节T细胞的免疫抑制属性，研究人员分析它可能是影响了其他免疫细胞。于是，他们比较了消除调节T细胞前后，肿瘤引流淋巴结中免疫细胞的变化，果然发现了蹊跷。在消除调节T细胞后，其他免疫细胞（如自然杀伤细胞，B细胞，巨噬细胞等）都没有变化，唯独杀伤性T细胞的数量有小幅增加，而且表达γ-干扰素的杀伤性T细胞数量明显增加了。与此同时，还发现没有调节T细胞后，杀伤性T细胞就能去杀伤肿瘤了。这说明杀伤性T细胞就是调节T细胞的目标！
消除肿瘤引流淋巴结里的调节T细胞后，杀伤性T细胞有明显变化，且肿瘤接近消失。接下来的问题是：调节T细胞到底对杀伤性T细胞做了什么？通过实验，研究人员发现原来调节T细胞是限制了杀伤性T细胞的“人身”自由，不让他们从肿瘤引流淋巴结出去！而调节T细胞下手的部位正是杀伤性T细胞表面的S1P1受体，这个S1P1受体正是杀伤T细胞出入各个器官的“签证”。真相大白了，调节T细胞在肿瘤引流淋巴结中没收了杀伤T细胞的签证！如果有读者看过上一篇关于脑部肿瘤将T细胞关在骨髓的文章，你可能还记得，那次肿瘤也是对S1P1动了手脚[7]。不过，与那次匪夷所思的事件不同的是，这次科学家们发现，调节T细胞与杀伤性T细胞发生了肢体冲突，两者在肿瘤引流淋巴中有直接的接触。而肢体冲突的结果不仅是杀伤性T细胞被囚禁，其免疫活性也降低了，比如我们上面提到的γ-干扰素表达下降。此外，杀伤性T细胞的增殖也受到了影响，这也是消除调节T细胞后，杀伤性T细胞虽然能从肿瘤引流淋巴结出去，但淋巴结中的杀伤性T细胞数量却增加的原因。
现在，让我们总结一下，调节T细胞受肿瘤的“指使”，向肿瘤引流淋巴结集中，抑制杀伤性T细胞的增殖，抑制杀伤性T细胞的活性，还使杀伤性T细胞无法从肿瘤引流淋巴结中离开。而这个事件发生在肿瘤移植后的第5-7天之间，在这个时间段内消除肿瘤引流淋巴结里的调节T细胞，会使肿瘤遭到重大打击！而错过了这个窗口再动手，就没有明显的效果了。这是科学家们首次发现调节T细胞能阻碍杀伤性T细胞S1P1受体的表达，将其困在肿瘤引流淋巴结中。而在一个特定的窗口，消除局部淋巴结里的调节T细胞能明显治疗癌症。
本文通讯作者王宾教授表示，这个研究可能有助于改善免疫治疗的效果。如果人体的杀伤性T细胞或者改造的CAR-T细胞被困于淋巴结中，则会影响免疫治疗的效率。若我们能通过消除局部调节T细胞的方法解救被困的T细胞，就有可能大幅提高免疫疗法的效果。并且，相比于以往研究中消除全身的调节T细胞会引起严重副作用，局部消除的副作用则会轻得多。完成本研究的实验团队正再接再厉，致力于开发可用于临床的消除局部调节T细胞的方法，这让我们充满期待！作者也表示，这只是在小鼠中的实验，在人类中是否有效还需要临床实验来验证，尤其是时间窗口的确定。
参考文献：
[1] http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/09/25/0008-5472.CAN-18-1250
[2] J.A. Bluestone, A.K. Abbas, Naturalversus adaptive regulatory T cells, Nat Rev Immunol, 3 (2003) 253-257.
[3] Regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancerand late-stage ovarian cancer, Cancer research, 61 (2001) 4766-4772.
[4] Extra-lymphatic solid tumor growth is not immunologically ignored and results in early induction ofantigen-specific T-cell anergy: dominant role of cross-tolerance to tumorantigens, Cancer research, 63 (2003) 9007-9015.
[5] Transforming growth factor-beta 1 inducesantigen-specific unresponsiveness in naive T cells. Immunol. Invest. 26(4): 459–72.
[6] Transient Foxp3(+) regulatory T-cell depletion enhancestherapeutic anticancer vaccinationtargeting the immune-stimulatory properties of NKT cells, Immunology and cell biology, 91 (2013)105-114.
[7] Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastomaand other intracranial tumors. Nature medicine, 24(9), 1459.