一项来自美国Van Andel研究所的新成果[1]，研究者们分析了瑞典近170万人、超过9100万人年随访数据发现，早年做过阑尾切除手术的人群，帕金森发病风险竟然降低了19.3%！对比另一个帕金森患者数据库也发现，做过阑尾切除手术的患者发病时间平均晚了3.6年！进一步研究显示，健康人的阑尾中也普遍存在帕金森的病理蛋白——α-突触核蛋白的寡聚体和短片段，而且阑尾的裂解物还能够促进这二者的形成！早有人提出肠道起源说，认为帕金森病的病理蛋白产自胃肠道，通过迷走神经进入大脑，这下又有了一个有力证据了。
阑尾的用处不光是让我们切的（啥），虽然我们普遍把它认为是一种退化的器官，不过近年来科学家们发现，阑尾粘膜上具有很多免疫细胞，阑尾其实是一种帮助淋巴系统检测和清除病原体的免疫器官[2]，另外一些证据则表明，阑尾具有储藏肠道菌的作用，可以参与调节肠道菌群组成、帮助维持肠道功能[3]。
阑尾又怎么和帕金森扯上关系了呢？这个事儿咱们得稍微往前回溯一下。帕金森不用多说，多巴胺神经元进行性丧失，患病的老人们往往手抖脚抖抖个不停，不过实际上在震颤症状出现之前好几十年，患者们就会出现一些便秘之类的胃肠道症状。于是就有科学家猜啊，这脑子（Brain）和肠子（Gut）是不是有啥关系呢，英语里“直觉”都叫“gut feeling”呢！
差不多十年前，一个名叫Heiko Braak的科学家提出了著名的肠道起源说（就是提出阿尔茨海默病Braak分级的Braak）[4]，简单来说就是，帕金森的病理学最初起源于胃肠道，而它们又会通过遍布胃肠道的迷走神经逆行进入大脑，最终导致病发！这个理论后来逐渐有了一些证据支持。比如说去年《神经病学》杂志就发表过一项研究[5]，结果显示那些做过迷走神经切断术的人，帕金森发病风险竟然降低了32%！一些动物实验也证实，异常折叠的α-突触核蛋白确实能够沿着迷走神经进入大脑[6]。
α-突触核蛋白这个东西很奇妙，正常情况下起啥作用我们也不知道；不正常的时候，那就聚一团，祸害神经元呗。它聚集的过程有重要的一步，就是要先经过蛋白酶裂解成短片段，然后再形成寡聚体[7]。你说巧不巧，免疫组织，包括阑尾中，就有这些能水解α-突触核蛋白的酶[8]！那么研究者就自然想探究一下，阑尾在肠道起源说这个世界观下到底扮演什么样的角色了~
研究者首先调查了来自瑞典国家患者登记处（SNPR）和瑞典统计局的数据，这是个覆盖瑞典全国的数据集，最终调出了1698000个人的健康记录，随访达到52年/91888589人年。在这么庞大的数据中，研究者把全部551647名做过阑尾切除手术的参与者1：2匹配了年龄、性别和地区一致的对照，而且排除了继发性帕金森的病例。分析结果令人吃惊啊，切除了阑尾的人群帕金森发病率要更低，为1.60/10万人年，对照组则为1.98/10万人年，发病风险降低了19.3%，累积患病率也要低16.9%！研究者还观察到，就算都得了帕金森，那些在早年切过阑尾的人，发病年龄要更晚，不过这部分数据时间跨度太大，证据并不明确。绝对风险降了19.3%，可以说是很厉害了。
帕金森的各种发病因素中，环境因素，尤其是杀虫剂/农药的使用占了不少比例，所以研究者进一步分析了乡村和城市地区的数据。组这么一分差距更明显了，生活在农村地区的阑尾切除者帕金森风险降低了25.4%，发病年龄也有延迟，但这一点在城市居民身上就不是很明显了。可见阑尾切除对环境因素方面的保护作用更大一些。城市居民切了阑尾风险也降了点，不过统计学上不显著。研究者又分析了来自帕金森病进展标记计划（PPMI）的数据。PPMI中包含了详细的诊断、发病年龄、遗传信息和其他人口统计学因素，能够补全SNPR不足的地方。研究者筛选出来849例满足要求的病例，由于帕金森发展期很长，所以重点放在了那些诊断之前至少30年做过阑尾切除手术的患者。比起没有切除阑尾的患者，那些30多年前做过手术的人发病年龄平均推迟了3.6年！各亚组分析也表明，帕金森的发病与胃肠道之外的免疫条件无关、与手术本身无关，发病之后两类患者的病情轻重也没有差异。对有家族病史病例的分析也支持了阑尾切除更能预防非遗传因素、也就是环境因素的论点。研究者检查了一组来自健康人的阑尾组织，发现48份样本中竟然有46份都存在α-突触核蛋白寡聚体，这个都存在是指，阑尾粘膜、粘膜下神经丛、肌间神经丛和阑尾神经纤维中都有啊，长得和帕金森患者大脑内的斑块那叫一模一样。更令人吃惊的是，样本来源包括七八十的老人，也包括不到二十的年轻人，可以说阑尾中有α-突触核蛋白寡聚体是个普遍存在的正常现象了。当研究者把健康人阑尾组织的裂解物和正常的α-突触核蛋白放到一起体外培养，呃，48小时之后，培养物中α-突触核蛋白短片段增加了4.7倍，寡聚体则增加了1.8倍……进一步分析也发现了阑尾中确实存在几种酶裂解后的短蛋白。
从结果来说，帕金森患者阑尾中的蛋白碎片和寡聚体都更多。不过纵然数据吓人，但是本研究的通讯作者Vivian Labrie教授并不建议进行阑尾切除手术来预防帕金森[9]。既然阑尾对α-突触核蛋白的影响是个普遍存在的现象，那么我们对它的研究应当集中于为何有人发病而有人健康上。研究者认为，可能人类本身存在先天的差异，那些不发病的人对α-突触核蛋白的聚集和扩散具有更强的抗力；又或者发病人群存在感染或者肠道菌群的变化，这或许会导致更多的α-突触核蛋白碎片，以招募免疫细胞保护肠道，这个观点也和Braak提出的理论有重合。至少，对肠道中蛋白水解的调控或许可以作为帕金森治疗的新方向了，特别是某些蛋白酶抑制剂已经被FDA批准用于治疗其他疾病了[10]；此外，既然α-突触核蛋白寡聚体的扩散与免疫激活有关，那么通过改变肠道微生物组成[11]来改善肠道炎症的菌群环境或许也有助于减缓病理过程。
参考资料：
[1] http://stm.sciencemag.org/content/10/465/eaar5280
[2] The vermiform appendix: Not a useless organ. J. Coll. Physicians Surg. Pak. 14,256–258 (2004).
[3] Generation of colonic IgA-secreting cells in thecaecal patch. Nat. Commun. 5, 3704 (2014).
[4] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2990.2007.00874.x
[5] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170426183129.htm
[6] Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol. 128, 805–820 (2014).
[7] Exogenous a-synuclein fibrils seed the formation of Lewy body-like intracellular inclusions in cultured cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 20051–20056(2009) .
[8] Asparagine endopeptidase cleaves a-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson’s disease. Nat. Struct. Mol. Biol. 24, 632–642 (2017).
[9] http://www.sciencemag.org/news/2018/10/seeds-parkinson-s-disease-may-hide-appendix
[10] Critical appraisal of the use of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer treatment. Oncogene 19, 6642–6650 (2000).
[11] Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov. Disord. 30, 350–358(2015).