《新英格兰医学杂志》上，辉瑞公司研发的小分子janus激酶（JAK）抑制剂Tofacitinib治疗溃疡性结肠炎（UC）的三项III期临床试验结果终于公布了[1]！研究证明，在中度至重度UC患者中，Tofacitinib 的治疗是有效的，而且许多患者疗效可以持续一年多！
哈佛医学院的Sonia Friedman博士还在同期杂志上为这次的临床结果撰写了一篇评论文章，她认为Tofacitinib治疗UC是“非常有前途的”[2]。
一直以来，UC在西方发达国家发病率居高不下，科学家怀疑部分原因是不健康的“西方饮食方式”，而近年来，随着经济的发展和生活方式的改变，包括我国在内的发展中国家UC的发病率也呈持续上升状态[3]。UC虽然不是“致命性”的疾病，但是会极大地影响患者的生活质量，还会引起眼睛、肝脏等器官的并发症，反复发作的炎症更是会增加患结肠癌的风险[4]！
目前在临床上，治疗UC的药物不少，其中柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）就是一个“资深代表”，已经有五十多年的历史了，主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。再进一步就是单克隆抗体药物，这类药物也有一些缺陷，比如成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等等[2]。
在这样的“大环境”下，Tofacitinib的“良好效果”对于被重度UC折磨的患者来说，无疑是一个新的好消息！作为小分子药物，它可以口服，而且起效快、半衰期更短，也不会产生药物抗体，另外比生物药物制造容易，能够一定程度上降低成本。而且Tofacitinib并不能算是一个“新药”，早在2012年，它就被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎了。
在获批的同年，Tofacitinib治疗UC的II期临床实验结果也公布了，在8周的临床实验中，研究人员分别给患者以0.5mg、3mg、10mg和15mg的Tofacitinib，与同剂量的安慰剂做对比。Tofacitinib组的患者分别有13%、33%、48%和41%的病情得到缓解和控制，而安慰剂组均只有10%[5]。在II期临床实验效果的“铺垫”下，辉瑞接着申请了III期的临床试验，经过4年多的时间，三个III期临床实验的结果终于发表了！
从II期实验中我们可以看出，10mg的剂量下，患者的缓解率是最高的。因此，这次研究人员就针对10mg的剂量再次进行了更大型的实验。其中两个实验（OCTAVE Induction 1＆2）分别包括598和541例患者，这些患者都是中度至重度UC，且接受过其他多种药物的治疗，但是没有效果或是不能耐受副作用。研究人员将他们各自分为两组，每天服用两次Tofacitinib或安慰剂。
结果显示，在OCTAVE Induction 1实验中，8周后，实验组（476例）有18.5%的患者病情缓解，安慰剂组（122例）有8.2%；而OCTAVE Induction 2实验中，差距更大一些，实验组（429例）有16.6%，安慰剂组（112例）只有3.6%。除此之外，肠道黏膜愈合率也有不小的差异，实验组达到了安慰剂组的2倍以上。
另一项III例临床实验（OCTAVE Sustain）可以算是“再进一步”，主要评估了药物疗效的持续效果。参与实验的共有593名患者，都是参加了OCTAVE Induction 1＆2，并且有良好疗效的。他们被分为3组，分别服用52周5mg、10mg的Tofacitinib以及安慰剂。在实验结束的时候，三组持续保持病情缓和状态的分别有34.3%、40.6%和11.1%。
尽管临床实验取得了不错的效果，但是我们还是要注意，Tofacitinib并不是一个“完美的”药物，在实验中，实验组的总体感染率是要略高于安慰剂组的。而且实验组的患者中有5人患上了非黑色素瘤皮肤癌，还有5人出现了心血管疾病，而安慰剂组只有2例恶性肿瘤，其中1例为非黑色素瘤皮肤癌。我们应该意识到，大多数药物都是疗效与风险并存的。
研究的第一作者，加州大学圣地亚哥分校医学院的胃肠病学教授，William J. Sandborn认为，完整的III期临床实验结果的发表是一个重要的里程碑，如果能够经过FDA的批准，Tofacitinib可能会成为中度至重度UC患者的新治疗选择[6]。而Friedman博士希望针对Tofacitinib能进行更进一步的临床试验，来验证它“是否会成为改变‘游戏规则’的疗法”[2]。
参考资料：
[1] Tofacitinib Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. The New England Journal of Medicine. 2017. 376;18:1723-1736.
[2] Sonia Friedman. Tofacitinib for Ulcerative Colitis — A Promising Step Forward. N Engl J Med 2017; 376：1792-1793
[3] Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease[J]. Gut, 2013, 62(4): 630-649.
[4] "Predictive factors for a severe clinical course in ulcerative colitis: Results from population-based studies".World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 7 (2): 235–241. doi:10.4292/wjgpt.v7.i2.235
[5] Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(7): 616-624.
[6] http://press.pfizer.com/press-release/phase-3-octave-studies-oral-tofacitinib-ulcerative-colitis-results-published-new-engla