血脂异常是2型糖尿病的主要可调节危险因素之一。既往研究表明，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平升高，会增加2型糖尿病风险。
然而，近年来随着降脂药物的广泛使用，人们对于血脂对2型糖尿病风险影响的理解已经发生了转变。研究显示，降脂药物，特别是他汀类药物，在有效降低LDL-C的同时，却与2型糖尿病风险增加有关。
另外，在没有用降脂药物的欧洲人中进行的观察性研究表明，极低的LDL-C水平与2型糖尿病风险增加有关。遗传学研究也发现，LDL-C水平与2型糖尿病患病率呈负相关，血胆固醇浓度对2型糖尿病风险可能有直接影响。
JACC亚洲子刊发表的一项基于昆山社区队列2.6万余人的研究进一步发现，基因预测的较低LDL-C和甘油三酯水平，以及长期使用载脂蛋白C3（APOC3）抑制剂来降低甘油三酯，与2型糖尿病风险增加相关。
作者指出，该研究揭示了中国人群中血脂、调脂药物和2型糖尿病风险之间的复杂关系，为2型糖尿病的预防提供了潜在的干预途径。
作者认为，该研究结果显示出一大切的统一血脂管理策略的局限性，强调需要采取个体化的血脂管理策略。未来的研究应考虑个体的遗传背景和代谢因素，开发个体化的干预措施，这可能涉及对特定脂质更有针对性的调控，以及探索降低2型糖尿病风险的替代策略。
在该研究中，分析显示，LDL-C和甘油三酯遗传风险评分每增加1个标准差，2型糖尿病风险分别降低3%和4%。
单变量孟德尔随机化研究显示，遗传预测的较低LDL-C和甘油三酯水平与2型糖尿病风险增加有关。LDL-C和甘油三酯水平每升高1 mmol/L，2型糖尿病风险分别降低225和24%。这在两样本孟德尔随机化分析中得到了证实。
多变量孟德尔随机化分析进一步显示，LDL-C（OR=0.80）和甘油三酯（OR=0.80）与2型糖尿病风险均呈负相关，且它们之间的关系没有发现非线性的证据。
在7种靶向基因的调脂药物中，仅APOC3抑制剂增加2型糖尿病风险。应用该药后甘油三酯每降低1 mmol/L，2型糖尿病风险增加38%。
作者指出，较高的LDL-C水平对2型糖尿病的矛盾保护作用（paradoxical protective effect），一个合理的解释是它们与有效的脂质代谢和胰岛素敏感性改善有关。
有研究提出，胰腺中的LDL受体可促进LDL颗粒清除。LDL-C水平升高可能会损害胰腺中LDL颗粒的清除过程，从而减轻胰岛细胞功能、胰岛素分泌和细胞增殖的负担，最终降低2型糖尿病风险。
此外，LDL-C水平较低可能会影响细胞功能和与胰岛素敏感性相关的信号通路。LDL-C具有抗氧化作用，并作为类固醇激素的前体，包括皮质醇和性激素，二者都是代谢过程中不可或缺的一部分。因此，维持足够的LDL-C水平可能会增强身体管理压力和维持激素平衡的能力，潜在降低2型糖尿病的风险。
关于甘油三酯对2型糖尿病的保护作用，一个可能是，甘油三酯有助于肝脏生成脂肪，从而影响葡萄糖摄取和糖酵解，而极低的甘油三酯水平会破坏这些调节机制，可能会影响身体的葡萄糖处理效率，从而导致2型糖尿病风险增加。
另一种可能是，甘油三酯水平升高可能意味着脂质更有效地储存在脂肪组织中的一种状态。在这种情况下，较高的甘油三酯可能表明多余的脂肪从胰腺等胰岛素敏感器官中有效隔离出来，可能提供保护作用。这一概念与腹型肥胖的公认危险因素相一致，即内部器官周围的脂肪积累会破坏胰岛素功能。
来源：
Genetic Associations of Lipids and Lipid-Modifying Drug TargetsWith Type 2 Diabetes in the Chinese Population. JACC Asia, 2024, 4(11): 825-838.
