Nature Reviews：肝脏也会老！一文读懂肝脏衰老与疾病（综述）
10.1038/s41575-025-01099-z
肝脏衰老的核心观点：肝脏随年龄增长发生显著病理生理变化，影响肝病易感性和全身性疾病，挑战了传统认知中“肝脏抵抗衰老”的观点。
器官层面的衰老同步：肝脏衰老与其它器官表观遗传、线粒体功能、自噬等机制同步，表观遗传时钟显示其衰老速度与整体衰老高度相关。细胞类型特异性变化：肝细胞脂褐素堆积、多倍体化，肝窦内皮细胞伪毛细血管化，库普弗细胞炎症激活，共同驱动纤维化、代谢紊乱及再生能力下降。
临床功能改变：老年肝酶ALT水平降低与虚弱和死亡率相关，药物代谢能力下降需调整剂量，肝血流减少加剧系统性代谢紊乱。
衰老与肝病关联：肝细胞癌（HCC）和代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）与衰老标志（如线粒体损伤、细胞衰老）共享机制，老龄化加剧疾病进展。
系统性疾病纽带：肝衰老通过代谢调控（如IGF1、FGF21）和炎症介导心血管疾病、痴呆等，MASLD与认知功能下降存在双向关联。
干预潜力：靶向衰老的药物（如雷帕霉素、二甲双胍）和营养策略（热量限制、植物蛋白饮食）可延缓肝病及整体衰老，需临床转化验证。
禁食的健康益处与风险（综述）A critical assessment of fasting to promote metabolic health and longevity
10.1210/endrev/bnaf021
禁食与代谢长寿核心观点：禁食通过适应性代谢转换可能促进代谢健康与寿命延长，但存在骨质疏松等潜在风险，需进一步研究明确其临床应用。
适应性饥饿机制：禁食引发三阶段代谢转换，包括糖原分解、糖异生及脂代谢主导期，依赖胰高血糖素/胰岛素信号调控关键酶（如糖原磷酸化酶、PCK1）及转录因子（如CREB、FOXO1）。
脂代谢主导阶段：脂肪分解释放游离脂肪酸，肝脏通过酮体生成（依赖HMGCS2酶及PPARα调控）为大脑供能，脂肪动员涉及ATGL、HSL等经典脂酶及新发现的溶酶体脂酶（LAL）。
能量消耗降低：禁食减少基础代谢率，通过甲状腺轴抑制（T3/T4下降）、GH抵抗（IGF-1降低）及性腺功能减退实现，伴随FGF21和瘦素水平变化。
潜在益处机制：禁食可能通过改善胰岛素抵抗、激活自噬、抑制促癌通路（如PI3K/AKT）、重塑脂质代谢（如高不饱和三酰甘油）及清除病理性生物分子（如氧化脂质）延缓衰老。
潜在风险机制：长期禁食导致骨密度下降（与IGF-1减少、皮质醇升高相关），并可能引发脂肪组织炎症（如巨噬细胞浸润及CRP升高）。
临床研究现状：人类试验显示禁食可减轻体重并改善代谢指标，但多数研究对象为超重人群，需更多正常体重及长期数据验证独立于减重的益处。
咖啡与心血管疾病：适量可有益，过量成隐患（综述）Coffee and cardiovascular disease
10.1093/eurheartj/ehaf421
咖啡与心血管疾病关联的核心观点：中等摄入量咖啡与降低高血压、2型糖尿病、心肌梗死、心律失常、心衰及全因死亡风险相关，但未过滤咖啡可能升高LDL胆固醇，且咖啡因会增加室性早搏频率。
高血压效应：短期饮用咖啡可短暂升高血压，但长期每天3杯以上者高血压风险降低，脱咖啡因咖啡效果类似，提示非咖啡因成分起关键作用。
血脂影响：未过滤咖啡（如土耳其咖啡）因含咖啡脂和咖啡醇升高LDL胆固醇，过滤咖啡或浓缩咖啡影响较小，但需警惕过量摄入。
2型糖尿病关联：每日多喝咖啡降低糖尿病风险达30%，脱咖啡因同样有效，可能通过改善胰岛素敏感性及调节肠道菌群实现，但加糖会削弱保护作用。
冠心病风险：中等摄入量（1-4杯/日）降低冠心病风险，高剂量（>5杯）可能增加死亡率，机制可能与抗氧化剂改善内皮功能相关。
心律失常研究：咖啡摄入与房颤、室上性心动过速风险无关或降低，但随机试验显示咖啡因可增加日间室性早搏频率，需个体化评估。
心衰与全因死亡：适量咖啡（4杯/日）降低心衰风险，呈现J型曲线；全因死亡率与咖啡消费呈负相关，脱咖啡因同样具保护作用。
机制与注意事项：咖啡含抗氧化剂、镁、钾等有益成分，可能通过改善代谢、促进活动（日均多走1000步）起作用，但过量饮用或存在遗传代谢差异者需谨慎。
周宏伟等：菊粉vs低聚果糖，两种益生元对人体菌群和代谢的各有什么影响？
Differential effects of inulin and fructooligosaccharides on gut microbiota composition and glycemic metabolism in overweight/obese and healthy individuals: a randomized, double-blind clinical trial
10.1186/s12916-025-04189-6
研究设计与方法：开展随机双盲临床试验，比较菊粉（INU）和低聚果糖（FOS）对超重/肥胖及健康成年人的血糖代谢和肠道菌群影响，共纳入131名参与者，分组接受4周干预。
核心发现对比：菊粉显著降低超重/肥胖人群口服葡萄糖耐量试验（OGTT）1小时和2小时血糖水平（效应量0.71-0.73），并改善胰岛素水平及同型半胱氨酸（HCY），而FOS仅降低HCY但未改善血糖指标。
微生物群变化：菊粉使超重人群肠道菌群中Ruminococcus丰度下降72%，其减少与血糖改善呈正相关，同时丙酸水平在两组均显著降低（超重组效应量0.89，健康组1.19）。
代谢功能差异：菊粉通过上调肠道菌群叶酸及谷胱甘肽代谢通路改善血糖，FOS则激活嘌呤代谢，提示二者通过不同机制调节宿主代谢。临床应用建议：菊粉更适合超重/肥胖人群血糖管理，FOS可作为HCY水平正常者的HCY降低选择，体现益生元在代谢疾病精准干预中的潜力。
Nature Reviews：食管——被忽视的免疫器官（观点）The oesophagus as an immune organ
10.1038/s41575-025-01086-42025-06-18
食管免疫功能新认知：本文推翻食管仅为食物通道的传统观点，提出食管是具备主动免疫防御能力的器官，其独特的结构、细胞与分子机制共同应对持续的外源性抗原和生物物理刺激。
微生物屏障功能：食管拥有特征性微生物群（以厚壁菌门、变形菌门等为主），通过调控上皮分化基因表达维持屏障稳态；多层鳞状上皮覆盖跨膜黏蛋白（如MUC21），并依赖紧密连接、桥粒（如desmogleins）及蛋白酶交联结构蛋白（如丝聚蛋白）强化物理屏障。
免疫细胞驻留特性：食管富含CD8+组织驻留记忆T细胞（CD8+ TRM）、肥大细胞和树突细胞；单细胞图谱揭示60种细胞类型，其中2型固有淋巴细胞（ILC2）响应警报素（如IL-33、TSLP），而肥大细胞在炎症消退期仍持续活化。
细胞因子与蛋白酶平衡：食管特异性高表达IL-1家族细胞因子（IL-33/IL-36等）及激肽释放酶（KLKs），其活性受丝氨酸蛋白酶抑制剂（如SPINK7）严格调控；失衡时通过蛋白酶激活受体（PAR2）触发TSLP等警报素释放，驱动嗜酸性食管炎（EoE）等疾病。
神经免疫交互作用：食管感觉神经元（如TRPV1+伤害感受器）直接响应过敏原、蛋白酶及细胞因子（IL-4/TSLP），释放神经肽（P物质、CGRP）调节肥大细胞脱颗粒、黏液分泌及屏障功能，参与EoE和胃食管反流病（GERD）病理。
Nature子刊：吃豆泥和吃整豆，差别有多大？食物“完整性”影响血糖和饱腹感
Upper-gastrointestinal tract metabolite profile regulates glycaemic and satiety responses to meals with contrasting structure: a pilot study
10.1038/s42255-025-01309-72025-06-20
研究对象与方法：健康参与者摄入不同细胞结构的鹰嘴豆餐，通过肠内管同步采集胃和十二指肠样本，分析代谢产物及血糖、激素变化，探究食物结构对消化代谢的影响。
核心发现与机制：破坏细胞结构的“Broken”餐导致更高血糖和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）早期释放，而完整细胞结构的“Intact”餐延长GLP-1和酪酪肽（PYY）分泌，提升饱腹感，且未消化淀粉滞留抑制血糖激增。
代谢动力学差异：“Broken”餐胃部麦芽糖30分钟内激增，驱动胰高血糖素依赖性胰岛素多肽（GIP）、GLP-1快速升高；“Intact”餐则通过细胞壁屏障延缓淀粉消化，十二指肠氨基酸水平升高关联后期GLP-1分泌。
激素与饱腹感关联：分离细胞结构的“Intact-S”餐较“Broken”餐使PYY分泌量增加214%，主观饱腹感提升，但后续进食未减少，提示需优化高能量密度食物设计以强化长期饱腹效应。
临床启示与意义：食物细胞结构通过调控肠道营养感知激素，影响血糖波动与饱腹感，建议饮食干预应保留植物细胞完整性以改善代谢健康，降低肥胖和2型糖尿病风险。
膳食纤维一定增强癌症免疫治疗吗？新研究发出挑战
Dietary Fiber Lacks a Consistent Effect on Immune Checkpoint Blockade Efficacy Across Diverse Murine Tumor Models
10.1158/0008-5472.CAN-24-43782025-06-20
研究设计与模型：研究在五种小鼠肿瘤模型中测试不同纤维饮食对免疫检查点阻断（ICB）疗效的影响，比较颗粒饲料与添加纤维的纯化饮食。
核心发现：膳食纤维对ICB疗效的影响有限且不一致，无法重复先前研究的强效关联。
微生物群与代谢组：颗粒饲料比纯化饮食更显著改变肠道微生物群和代谢组，纤维仅部分模拟颗粒饲料的微生物变化。
MC-38模型结果：颗粒饲料改善ICB效果，但添加纤维到纯化饮食无此效应，显示纤维非唯一因素。YUMM1.1-9模型差异：高纤维素纯化饮食增强ICB效果，但B16-OVA模型无影响，显示肿瘤类型依赖性。
Pold1模型矛盾：高纤维素饮食降低ICB效果，与YUMM1.1-9模型相反，进一步证明不一致性。
临床建议：纤维本身可能非关键，其他饮食因素影响临床关联，需更全面饮食指导。
别再零食不停嘴：规律用餐促进骨骼生长
Meal-feeding promotes skeletal growth by ghrelin-dependent enhancement of growth hormone rhythmicity
10.1172/JCI189202
研究设计说明：研究通过啮齿动物和人类实验，对比正餐（meal-feeding）与零食（grazing）模式对骨骼生长的影响，采用自动化喂食及血液采样分析激素动态。
核心发现总结：正餐模式通过Ghrelin依赖增强生长激素（GH）分泌节律促进骨骼生长，而零食模式导致ghrelin水平持续升高并抑制GH脉冲，损害骨骼发育。
正餐保护骨骼：在啮齿动物中，正餐组骨骺板宽度与生长速率与自由进食组无差异，而零食组骨骺板缩小17%，且成骨细胞迁移速率下降。
Ghrelin机制作用：正餐引发餐前ghrelin激增并促进GH分泌脉冲（每日额外2次峰值，幅度增3倍），而零食使ghrelin持续高表达，抑制GH节律性。
基因验证依赖性：Ghrelin或其受体（GHS-R）敲除后，正餐对骨骼的保护作用消失，显示该效应依赖ghrelin-GHSR信号通路。
人类实验验证：连续鼻饲使人类ghrelin水平持续高位且GH平缓，而正餐输注恢复GH脉冲，支持啮齿类结论，提示饮食模式影响激素节律。
Nature：早期高果糖可能影响大脑发育，让孩子更易焦虑？
Early life high fructose impairs microglial phagocytosis and neurodevelopment
10.1038/s41586-025-09098-5
研究对象与方法：孕期/哺乳期高果糖饮食对小鼠神经发育影响。通过小鼠模型、显微成像及代谢分析，探究果糖如何影响小胶质细胞吞噬功能及神经发育。
核心发现：高果糖通过高亲和力果糖转运体GLUT5抑制小胶质细胞吞噬功能，导致神经发育缺陷及青少年焦虑行为，该效应可被GLUT5缺失逆转。
关键机制：高果糖经GLUT5进入小胶质细胞后转化为果糖-6-磷酸，通过增加线粒体定位的己糖激酶2（HK2）活性，重塑代谢至低吞噬状态。
行为验证：高果糖暴露小鼠幼年期出现焦虑样行为（恐惧消退缺陷），且认知测试显示记忆偏好下降，GLUT5缺失可恢复其行为。
细胞特异性：仅微胶质细胞表达GLUT5，且特异性敲除其GLUT5可完全逆转高果糖诱导的吞噬缺陷及代谢异常，证实作用直接性。
人类相关性：人类诱导多能干细胞分化的小胶质细胞同样显示高果糖抑制吞噬，提示机制可能跨物种保守。
发育窗口：关键作用窗口在出生后第7天，此时小胶质细胞吞噬高峰期内未清除的神经元碎片堆积，导致长期神经发育损伤。
Science：牛磺酸是衰老的生物标志物吗？
Is taurine an aging biomarker?
10.1126/science.adl21162025-06-05
研究对象与设计：论文评估牛磺酸在人类、非人灵长类（NHP）和小鼠中的年龄相关变化，采用纵向与横断面研究设计，覆盖成年全生命周期。
核心发现：健康个体中循环牛磺酸浓度不随年龄下降，反而在多数群体中增加或保持稳定，性别差异显著，不支持其作为衰老生物标志物。
年龄影响分析：纵向数据显示牛磺酸浓度变化幅度小于个体差异，女性人类及NHP中浓度随年龄显著上升，雄性小鼠则无显著变化。
健康关联结论：牛磺酸与肌肉强度、体重等健康指标的关联因年龄、物种或群体而异，缺乏普适性关联。生物标志物价值：高个体变异及不一致的健康关联表明，低牛磺酸水平无法可靠预测衰老进程，其作为衰老标志物的效用受限。
国内团队：高蛋白饮食如何助力癌症治疗？
High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover
10.1136/gutjnl-2024-334630
研究设计与方法：本研究通过细胞实验和同源小鼠模型，结合体内体外激酶及泛素化检测、CRISPR筛选等技术，探究高蛋白饮食（HPD）对肿瘤药物耐药性的影响及AKT调控机制。
核心发现：HPD通过S6K1介导的AKT磷酸化及TRAF5介导的泛素化降解抑制AKT活性，从而抑制肝癌生长并增强化疗敏感性，为肝癌治疗提供饮食与药物联用策略。HPD抑制AKT机制：HPD激活mTORC1-S6K1轴，S6K1直接磷酸化AKT的Thr72位点，导致AKT膜定位受阻、聚合增强，并促进其与TRAF5的相互作用，最终通过K48链接泛素化降解AKT。
TRAF5关键作用：TRAF5作为AKT的E3连接酶，其缺失使AKT蛋白水平升高，抵消HPD对肝癌的抑制作用，且患者肝癌组织中TRAF5低表达与AKT高活性呈正相关。
临床转化意义：HPD联合化疗可克服AKT介导的耐药性，而携带AKT突变（如R69Q）的肿瘤可通过逃逸TRAF5降解抵抗HPD疗效，提示饮食干预需结合患者AKT状态。
肥胖伤脑，隔日禁食调节肠脑轴改善认知功能
Microbiota fasting-related changes ameliorate cognitive decline in obesity and boost ex vivo microglial function through the gut-brain axis
10.1136/gutjnl-2025-335353
研究设计与对象：研究招募96名肥胖参与者，随机分为地中海饮食（Med）、隔日禁食（ADF）和生酮饮食（Keto）三组，进行为期3个月的干预，评估认知功能、肠道微生物组变化及小胶质细胞功能。
核心发现：ADF组认知改善最显著，与炎症减少相关，其微生物组变化通过增强小胶质细胞功能改善认知，提示ADF是肥胖相关认知衰退的潜在疗法。
微生物组变化：ADF和Keto组体重下降，但ADF组认知提升更明显，微生物组组成与认知结果相关，如Dorea减少与TMT B成绩改善相关，DTU014增加与L&N测试提升关联。
小胶质细胞功能：ADF改善小胶质细胞吞噬能力、减少炎症，促进神经保护代谢物如核黄素增加，同时抑制微胶质细胞过度激活标志物（如TREM2下调逆转）。
动物模型验证：移植ADF微生物组至小鼠提升认知，减少海马炎症，显示小胶质细胞形态和功能关键作用，其分支增多、体积缩小与吞噬功能增强直接相关。