1991年，治疗心绞痛的药物UK-92480的临床试验宣告失败，但因为出人意料的“副作用”，UK-92480摇身一变，成为了第一款治疗勃起功能障碍（ED）的口服药——西地那非（商品名：万艾可），也就是大名鼎鼎的“蓝色小药丸”，伟哥，它也是目前使用最多的治疗ED的药物。
除了ED之外，估计大家都不知道，西地那非还可以用来治疗肺动脉高压，而最近，又发现了它的一个新用途——降低结直肠良性肿瘤向结直肠癌发展的风险！
在Gastroenterology杂志上[1]，瑞典隆德大学的Jianguang Ji教授的团队发表研究，他们发现，ED药物5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂（包括西地那非、他达拉非和伐地那非）的使用与良性结直肠肿瘤发展为结直肠癌的风险降低35%有关，且风险的降低与剂量增加具有相关性。尤其是诊断为晚期结直肠癌的风险更低一些。
要知道，大多数结直肠癌患者的肿瘤其实都是由腺瘤性息肉（良性肿瘤的一种）恶变而来的，根据统计，在西方国家，这一比例超过95%[2]。
而据研究人员所知，这个回顾性的队列研究是第一个证明PDE5抑制剂与结直肠癌风险之间关系的人群研究。
治疗ED的药物和癌症牵上线，不了解不知道，一了解还真是吓一跳。原来，在过去的这些年里，研究人员们已经在包括结直肠癌在内的多种癌症的小鼠模型或是体外细胞模型中，发现了PDE5具有抗癌活性，涵盖的癌种上至脑癌，下至前列腺癌，还有多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病这些非实体瘤[3]。
就在才过去不久的2018年，还有一项小鼠实验证明了，西地那非可以抑制APC突变（结直肠癌患者中的一种常见基因突变）小鼠的肿瘤形成，连息肉也减少了50%[4]。而且，早在十多年前，就有研究人员使用具有PDE5抑制能力的非甾体抗炎药物——舒林酸进行过早期临床试验。在试验中，与安慰剂相比，接受舒林酸治疗的家族性腺瘤性息肉患者息肉数量减少了一半多，息肉直径更是减少了近70%[5]！
不过，由于非甾体抗炎药物靶向抑制环氧酶的特性，舒林酸会刺激上消化道，因此，研究人员将舒林酸的一种不抑制环氧酶的代谢产物exisulind做成了药物，它在临床试验中也具有和舒林酸同样的效果。但是，exisulind有严重的副作用，所以它一直都没有被FDA批准上市[6]。
所以说，虽然有很多动物实验，但，真正的PDE5抑制剂究竟与“预防”结直肠癌有没有关系，还缺少些基于人类的证据。填补这个空白的机会被Ji教授抓住了，他利用瑞典国家患者出入院登记系统，筛选出了在2005-2015年间被诊断为结直肠良性肿瘤或是息肉的男性患者。
根据他们的处方药历史，共有4849人接受过PDE5抑制剂治疗，其余31171人则没有。两组中分别有1.2%和2.3%在之后被诊断为结直肠癌，调整了一些影响因素后，研究人员发现，使用PDE5抑制剂与结直肠癌风险降低35%有关。而且，风险的降低程度似乎还有一些剂量依赖性，剂量最低组风险下降为25%，介于最低和中等之间的为33%，介于中等和高之间的为46%，最高组则为40%。
按照分期，PDE5抑制剂的使用与诊断为晚期（III、IV期）结直肠癌的风险降低也有关，大约降低了39%之多，相比之下，较早期（I、II期）结直肠癌的风险降低就比较少一些，为30%。不过，这个结果的统计学差异并不是非常显著。
另外，研究人员发现，有PDE5抑制剂用药史的患者普遍有诊断时年纪更轻、受教育程度更高和更高频率的阿司匹林服用史等特征。阿司匹林大家都熟悉，它也都具有降低结直肠癌风险的作用，不过在这个研究中，无论是否考虑阿司匹林的影响，患者风险降低的程度都没有太大差别（38% vs. 36%），也没有明显的药物相互作用。
从这些分析结果来看，PDE5抑制剂阻止结直肠良性肿瘤的恶变似乎是挺有效的，但原理呢？根据以前的一些探索，研究人员总结出了两点，一是PDE5抑制剂具有免疫调节功能[7,8]，二是PDE5抑制剂能够激活cGMP/蛋白激酶G（PKG）II通路，诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖[9,10]。
不过，研究人员也提出，这个研究具有一些局限性，例如说，作为一项回顾性队列研究，由于医生本人和影像学检查的影响，对息肉、良性肿瘤和结直肠癌的诊断可能有一些偏差，尤其是对于前两者；再者，这项研究只包含男性患者，PDE5抑制剂对女性患者的影响还不得而知。
总而言之，这项研究为PDE5抑制剂能够降低良性结直肠肿瘤向结直肠癌发展的风险这一观点，提供了基于人类患者的证据。未来，希望更多的临床试验能够证明这个结果~
研究只包含男性大概真不是研究人员的问题。。。毕竟有PDE5抑制剂用药史的女性真的很少哟！
参考资料：
[1] Use of Phosphodiesterase 5 Inhibitors Associates With Risk of Colorectal Cancer in Men With Benign Colorectal Neoplasms[J]. Gastroenterology, 2019.
[2] Correlation of adenomatous polyps and early colorectal cancer. Diagnostic and therapeutic implications[J]. Chirurgia (Bucharest, Romania: 1990), 2009, 104(2): 159-165.
[3] Repurposing drugs in oncology (ReDO)—selective PDE5 inhibitors as anti-cancer agents[J]. ecancermedicalscience, 2018, 12.
[4] Cyclic-GMP–Elevating Agents Suppress Polyposis in ApcMin mice by Targeting the Preneoplastic Epithelium[J]. Cancer Prevention Research, 2018, 11(2): 81-92.
[5] Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis[J]. New England Journal of Medicine, 1993, 328(18): 1313-1316.
[6] Sporadic adenomatous polyp regression with exisulind is effective but toxic: a randomised, double blind, placebo controlled, dose-response study[J]. Gut, 2006, 55(3): 367-373.
[7] Phosphodiesterase-5 inhibition suppresses colonic inflammation-induced tumorigenesis via blocking the recruitment of MDSC[J]. American journal of cancer research, 2017, 7(1): 41-52.
[8] Phosphodiesterase-5 inhibition augments endogenous antitumor immunity by reducing myeloid-derived suppressor cell function[J]. Journal of Experimental Medicine, 2006, 203(12): 2691-2702.
[9] The novel functions of cGMP-specific phosphodiesterase 5 and its inhibitors in carcinoma cells and pulmonary/cardiovascular vessels[J]. Current topics in medicinal chemistry, 2007, 7(4): 437-454.
[10] Type 2 cGMP-dependent protein kinase regulates homeostasis by blocking c-Jun N-terminal kinase in the colon epithelium[J]. Cell death and differentiation, 2014, 21(3): 427.
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