每次一说微生物和什么疾病有关，或者影响什么药物的治疗效果，总会有人感慨，“我不是我自己，我只是微生物的一个宿主罢辽”。确实，人体内外充满了数不清的微生物，按照最新的观点，我们有多少个细胞，就有多少个微生物。
这样说可能有读者会反驳，我们人体明明有部位是无菌的！但其实近年来，很多研究都在努力证明，以前我们所认为的无菌器官或组织可能是有常驻细菌的，例如血液、眼睛、男性的睾丸，以及女性的子宫和胎盘。
到底有还是没有？这是个问题。
在《自然》杂志上[1]，剑桥大学和剑桥Wellcome Sanger研究所的研究人员发表了一项研究，他们通过大量的样本和详尽的分析推翻了“胎盘中有微生物组”这一观点，而且发现胎盘细菌感染不是不良妊娠结局的主要原因。根据他们的分析，过去研究发现的胎盘微生物，其实大部分都是来自于各种途径的“污染”。
这剧情，反转再反转啊？
其实，宫内无菌的认知已经存在了一个多世纪了。直到2014年，一项研究发现[2]，胎盘中有少量与我们口腔中细菌相似的细菌，研究人员认为它们是从口腔，通过血液，转移到胎盘的。
除此之外，也有研究人员认为，胎盘微生物说是来自于“胎盘”，但其实它们可能是从阴道转移过来的，证据就是，研究检测出的一些菌与阴道环境中的是相同的。
总之，从那之后，关于胎盘到底是无菌还是有菌的争论就开始了。
为了终结这个争论，研究人员进行了一次目前规模最大的研究，他们收集了537个孕妇分娩后的胎盘样本，既有健康的孕妇，也有不怎么健康的孕妇，她们的问题集中在早产、先兆子痫和胎儿是小于胎龄儿（SGA，一般定义为出生体重小于正常胎龄对应体重的10%，也有一些以身长为计算标准）。分娩方式上也按照阴道分娩和剖宫产进行了区分。
研究人员一共进行了两组实验，第一组选取了80个胎盘样本，都是早产和剖宫产的。其中20例为先兆子痫，20例为SGA，它们分别各有20例对照。在每一个对照组中，研究人员再将它们分为两组，一组用在人体内不存在的邦戈尔沙门氏菌（Salmonella bongori）去污染胎盘，另一组则不做处理。
这样分好组，处理好胎盘样本后，对它们分别进行了16S rRNA测序和宏基因组（所检测样品中全部微生物的遗传物质）测序。这两种测序方法，一种是针对所有细菌保守的基因部分，另一种则是能够测出所有的序列，然后对应到特定的菌种。
研究人员发现，两种测序结果检测到的菌种不大一样，完全一致的只有人为添加的邦戈尔沙门氏菌，剩下一致度比较高的就是无乳链球菌（Streptococcus agalactiae）和嗜热异常球菌（Deinococcus geothermalis）了。
在第二组实验中，研究人员又挑选了498个胎盘样本，它们之中包含先兆子痫、早产和SGA各100例，还有198例对照。
和第一个实验不同的是，他们只对样本进行了16S rRNA测序，但是使用了两种不同的测序试剂盒，然而，结果依然没有达到完全一致。一些菌的丰度在两次检测中不同，一致性还相对比较高的包括刚才出现过的无乳链球菌，还有阴道乳杆菌和单核细胞增多性李斯特氏菌（Listeria monocytogenes）等。
这不是发现了多种细菌的存在了吗？但其实不然，研究人员通过分析分娩方式和细菌基因组解析了它们的来源，发现它们并不是在胎儿出生前就存在于胎盘中的。比如说阴道乳杆菌，在阴道分娩孕妇的胎盘样本中存在，但剖宫产的则不存在，这说明，胎盘是在分娩过程中，从阴道“得到”了阴道乳杆菌的。
同理可证，研究发现的，胎盘中存在的一些与阴道炎症有关的微生物，也是这样“得到”的。
除了这种方式，细菌还可能来自胎盘处理过程，研究人员收集的胎盘是在盐溶液中洗涤然后再冷冻的，这个过程同样也有细菌的污染。再就是来自于提取DNA的过程，甚至是来自于测序仪。
研究人员对不同的实验时间、操作人员、试剂批次和测序仪都进行了记录，他们确定这些细菌污染不是来自于不同时间、人和设备之间的差异，而是普遍存在的。这就意味着，胎盘中所谓的微生物组其实都是来自于分娩之后。
在这些被发现的细菌中，唯独无乳链球菌是个例外，研究人员在5%的样本中发现了它的存在，而它不是来自于环境的污染。无乳链球菌是一种致病菌，可能导致新生儿败血症，它的存在意味着胎盘在孕妇体内时发生了感染。也就是说，除非发生了感染，否则胎盘应该是无菌的。
不但如此，研究人员的分析结果还表明，无乳链球菌的存在与早产、先兆子痫和SGA是无关的。（不过没有排除与其他疾病的相关性）
这一研究结果显然会颠覆过去几年中很多微生物研究人员大量的努力，但以色列Weizmann科学研究所的微生物学家Eran Elinav认为[3]，负面结果很重要，这表明微生物组研究所面临的重大挑战，即使是在这种非常基础的问题上，我们还是有不少问题没有解决。
但也有研究人员提出了质疑，2014年首次发现了胎盘微生物的Kjersti Aagaard教授就表示，这个实验中所谓的“污染源”其实可能正是胎盘存在微生物组的证据，例如，那些在阴道和胎盘中同时存在的微生物[3]。
她的团队还在继续进行胎盘微生物的研究，包括检测细菌的方法和细菌在胎盘中可能发挥的作用，她目前的假设是，胎盘微生物可以阻止一些条件致病菌在胎儿中的定植[3]。
[参考资料]
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1451-5
[2] The placenta harbors a unique microbiome[J]. Science translational medicine, 2014, 6(237): 237ra65-237ra65.
[3] https://www.sciencemag.org/news/2019/07/bacteria-free-placentas-suggest-babies-pick-microbiome-birth