朋友们想必对“热量限制”都不陌生，热量限制可是个好东西，减肥是它，改善代谢是它，延年益寿还是它。
有时候，我们还能看到这样的呼吁：“开始运动吧！开始减少热量摄入吧！现在还来得及，好的习惯从任何时候开始养成都不嫌晚！”
这个呼吁对于运动来说似乎是没什么毛病，但它在热量限制中可能并不适用。
来自英国剑桥Babraham研究所、德国科隆大学和马克斯·普朗克衰老生物学研究所的联合研究小组发现，在老年小鼠中，从随意进食转变为热量限制是无法延长寿命的！而且如果反过来，从热量限制转变为随意进食，死亡率还会急剧升高！
通过对小鼠肝脏、白色脂肪和棕色脂肪的RNA进行测序，研究人员确定了“营养记忆”的存在，这种记忆主要影响在衰老过程中发挥重要的细胞器——线粒体。通常，热量摄入减少导致脂肪组织中线粒体形成的增加，但是在老年小鼠中，由随意进食转变为热量限制时，线粒体却不会增加，小鼠的寿命也无法延长了。研究发表在了《自然·代谢》杂志上[1]。
研究人员首先在800只雌性小鼠中进行了饮食方案转换的实验。热量限制组的小鼠从12周龄的时候开始进行阶梯式的热量限制，用4周的时间让它们的热量摄入达到随意进食组的40%。在小鼠们24月龄大（老年）的时候，当有20%的随意进食组小鼠死亡时，将剩下的随意进食组小鼠的一半饮食方案改为热量限制，同时将热量限制组小鼠的一半改为随意进食。
结果发现，饮食方案的改变让小鼠的体重都随之发生了增减。从热量限制变为随意进食的小鼠，在几个月的时间里，食物的摄入量回归到了和一直随意进食的小鼠同样的水平，21个月之久的热量限制并没有永久地降低它们食物摄入量的阈值。
另一边，由随意进食改为热量限制的小鼠，姗姗来迟的热量限制在接下来的7个月里并没有帮它们拖住死神的脚步，小鼠的死亡率没有明显的下降。
和这个结果形成对比的是，那些回归了随意进食的小鼠出现了大量的死亡，在饮食方案变化后的前4个月里，它们的死亡率甚至超过了随意进食改为热量限制的小鼠！
两组小鼠体重和死亡率的变化让研究人员想到，过去关于长期热量限制的研究也发现，维持体重，特别是脂肪量，与老年时的热量限制提高生存率有关[2,3]。这说明，脂质代谢可能在其中发挥了重要作用。
于是，研究人员对小鼠们的肝脏、白色脂肪组织和棕色脂肪组织进行了RNA测序，这三个都是脂质周转和存储的关键器官和组织。
测序结果显示，一直随意进食的小鼠和由热量限制改为随意进食的小鼠的转录组相似度很高。而与随意进食的小鼠相比，长期的热量限制让小鼠肝脏中的3569个基因，白色脂肪组织中的2412个基因和棕色脂肪组织中的3296 个基因的表达都发生了明显的改变。
将它们的转录组与从随意进食改为热量限制2个月的小鼠相比较，表达仍然有明显改变的基因只剩下了62个（~2%），866个（~35%）和1609个（~50%）。
这些基因可能都是潜在的，在饮食方案改变中仍能够保持坚挺的“营养记忆”基因，它们能够“记住饮食方式带给基因的改变”，在从热量限制改为随意进食的小鼠中，它们的“存活”就更少了，只有22个（0.8%），19个（0.08%）和423个（~13%）。
研究人员仔细研究了长期热量限制下，表达增加或减少很明显的基因，通过对比，他们发现，在老年小鼠中，对于饮食方案的改变，肝脏转录组也随之改变，而白色脂肪和棕色脂肪组织则没有。
通过重复实验，他们观察到，年轻小鼠在由随意进食转为热量限制时，脂肪组织转录组也随之发生改变，而随着小鼠年龄的增长，转录组逐渐不再随饮食方案的改变而改变，尤其是在白色脂肪组织中，这和前面实验中研究人员的观察是一致的。
另外，研究人员还对小鼠的线粒体的功能进行了研究，线粒体是细胞的“动力工厂”，它的生物合成在众多生理、病理过程中发挥重要作用。随着衰老的发展，线粒体的生物合成能力是逐渐下降的。
在老年时期才由随意进食改为热量限制的小鼠中，研究人员也观察到了线粒体生物合成能力的受损，而年轻小鼠的热量限制却能够让线粒体合成增加。
所以说，老年时期才开始热量限制，是无法从遗传和代谢上逆转衰老的发展的。
研究人员也表示，这个研究告诉我们，老年健康其实需要一生的努力，我们应该在生命的早期就开始保持健康的生活习惯，否则到了晚年再去做出改变，可能也无济于事了[4]。
参考资料
[1] A nutritional memory effect counteracts the benefits of dietary restriction in old mice[J]. Nature Metabolism, 2019: 1-15.
[2] Effects of sex, strain, and energy intake on hallmarks of aging in mice[J]. Cell metabolism, 2016, 23(6): 1093-1112.
[3] Fat maintenance is a predictor of the murine lifespan response to dietary restriction[J]. Aging cell, 2011, 10(4): 629-639.
[4] https://www.babraham.ac.uk/news/2019/10/health-in-old-age-is-a-lifelong-affair