约翰霍普金斯大学医学院Jonathan D. Powell团队，在顶级期刊《科学》杂志发表重要研究成果[1]。
他们发现，阻断谷氨酰胺代谢的小分子化合物JHU083，能搅乱肿瘤的代谢，让肿瘤的“瓦博格效应”瘫痪，逆转肿瘤微环境的缺氧、多酸和缺营养状态，解除肿瘤微环境的免疫抑制能力。除此之外，这个小分子还能重编程T细胞的代谢方式，直接（是的，是直接，不需要肿瘤的刺激）激活T细胞，让T细胞的寿命更长，促进记忆T细胞的形成。
如果说肿瘤是个邪恶的城堡，那么微环境就是它的护城河。
低氧、酸性，还缺少营养物质的肿瘤微环境，对肿瘤来说是个逍遥自在的法外之地，对于免疫细胞来说却是个九死一生的不毛之地[2，3]。
免疫治疗对很多患者无效，肿瘤微环境“功不可没”。
而肿瘤微环境的形成，有赖于肿瘤特殊的代谢方式，也就是大家所熟知的“瓦博格效应 ”[4]。
用一句话总结的话，那就是：肿瘤特殊的代谢方式，塑造了促进肿瘤生长，且能抑制免疫系统的肿瘤微环境。
要想消灭肿瘤，瞄准肿瘤的代谢是一个重要的方式。
这个方法应该从瓦博格发现肿瘤代谢异常没多久之后，就有科学家想到了。
科学家注意到，由于在肿瘤中葡萄糖是通过糖酵解的方式代谢成乳酸，因此谷氨酰胺可以促进三羧酸循环[5，6]，生成代谢中间体，用以合成脂质、蛋白质和核酸等对细胞生长和增殖至关重要的物质。
因此，很多科学家就推测，阻断谷氨酰胺代谢，说不定就能抑制肿瘤的生长，甚至能够解除肿瘤对免疫系统的压制。大家首先想到的就是搞定谷氨酰胺酶，遗憾的是效果不太行[7，8]。因为一直在进化的肿瘤，总会绕过这个靶点，很容易就耐药。
唯一的办法就是全面阻断谷氨酰胺代谢，也就是同时抑制多种与谷氨酰胺代谢有关的酶，DON（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine）就是这样一个化合物[9]。
遗憾的是，虽然DON确实展现出了非凡的抗肿瘤效果，但是它的毒性也大到难以承受[10-12]，毕竟肿瘤的代谢方式和正常细胞很多地方是一样的。
为了避免DON的全身毒性，Powell团队给DON做了一些改造，把它变成一种“前药”。这个“前药”需要进入肿瘤微环境，经过特殊酶的处理，才能变回DON，这样就能降低谷氨酰胺代谢途径抑制剂的毒性了。
如此一来JHU083就诞生了。
通过代谢分析，研究人员发现，谷氨酰胺代谢抑制剂JHU083抑制了葡萄糖通过三羧酸循环和糖酵解等方式代谢。
不仅是正常的代谢乱了，肿瘤依赖的“瓦博格效应 ”居然也瘫痪了。
随之而来的是，肿瘤内的谷氨酰胺和葡萄糖含量显著上升，肿瘤的缺氧状态也显著改善了。JHU083不仅切断了肿瘤的能量，还改造了肿瘤微环境，把“不毛”之地，变成了“富庶”之地。
既然JHU083改善了肿瘤微环境，研究人员第一个想到的应用自然就是：联合免疫治疗啊！！
从上面的结果看来，JHU083肯定能提升免疫治疗效果，说不定还能解除肿瘤对免疫治疗的耐药。
研究人员毫不犹豫地选用了对PD-1抑制剂耐药的MC38。
试验显示JHU083和PD-1抑制剂同时给药效果最好。原本对PD-1抑制剂完全没反应的MC38，在JHU083和PD-1抑制剂同时使用时，接种MC38的小鼠完全缓解率接近100%。
这个结果让研究人员有了一个意外的发现，虽然谷氨酰胺代谢会促进淋巴细胞的增殖，以及增强淋巴细胞的活性；但是现在看来，抑制谷氨酰胺代谢，不仅不会对免疫细胞有负面作用，反而可以增强免疫细胞的功能。再结合前面发现的JHU083单药治疗会让小鼠获得持久的抗肿瘤效果。
以上种种都暗示，JHU083可能还是个免疫治疗药物啊。
研究人员很快就在小鼠体内证实了这一点。而且，JHU083单药的抗肿瘤活性完全依赖于CD8+ T细胞。也就是说，JHU083仅通过影响肿瘤和T细胞的代谢，增强了免疫系统的抗癌能力。
更让研究人员意外的是，即使在没有肿瘤细胞存在的情况下，JHU083也会激活T细胞发生上述大部分反应。竟然也不依赖于肿瘤细胞的刺激，真是完全独立了。
以上的研究成果其实已经很激动人心了。毕竟是发现了一个能同时破坏肿瘤微环境，增强T细胞抗癌效果的药物。
不过，看到以上的研究成果，一个更大的疑问萦绕在研究人员的脑海。JHU083发挥做用的方式就是影响代谢，那么它对癌细胞和T细胞的影响为啥差别那么大呢？
为了解决这个问题，研究人员做了超级复杂的实验。结论就是，对于癌细胞而言，糖酵解、氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢之间的依赖关系，严重缺乏可塑性，只要一处乱了，就彻底完了。这是不是有点儿像黑帮，一处乱了，就彻底乱了。而T细胞就不一样了，它的代谢可塑性非常强。谷氨酰胺代谢被阻断之后，立马会发生适应性代谢重编程，进而增强生存、增殖和抗癌技能。
最后，再来总结一下。
这次是发现了一个既能改变肿瘤微环境，又能直接增强免疫细胞抗癌效果的小分子药物。我们可以说它就是一个免疫治疗方式，而且自带改造肿瘤微环境的能力。
实际上，肿瘤的免疫和微环境是非常复杂的。
参考资料
[1] Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion[J]. Science, 2019.
[2] Cancer mediates effector T cell dysfunction by targeting microRNAs and EZH2 via glycolysis restriction[J]. Nature immunology, 2016, 17(1): 95.
[3] Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression[J]. Cell, 2015, 162(6): 1229-1241.
[4] Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation[J]. science, 2009, 324(5930): 1029-1033.
[5] The emerging hallmarks of cancer metabolism[J]. Cell metabolism, 2016, 23(1): 27-47.
[6] From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(10): 619.
[7] Environment impacts the metabolic dependencies of Ras-driven non-small cell lung cancer[J]. Cell metabolism, 2016, 23(3): 517-528.
[8] Glutaminase inhibition with CB-839 enhances anti-tumor activity of PD-1 and PD-L1 antibodies by overcoming a metabolic checkpoint blocking T cell activation[C]//Cancer Research. 615 CHESTNUT ST, 17TH FLOOR, PHILADELPHIA, PA 19106-4404 USA: AMER ASSOC CANCER RESEARCH, 2016, 76.
[9]Glutamine binding sites[M]//Methods in enzymology. Academic Press, 1977, 46: 414-427.
[10] We're not “DON” yet: optimal dosing and prodrug delivery of 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine[J]. Molecular cancer therapeutics, 2018, 17(9): 1824-1832.
[11] Phase II evaluation of DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine) in patients with advanced colorectal carcinoma[J]. American journal of clinical oncology, 1982, 5(5): 541-543.
[12 Phase II trial of 6-diazo-5-oxo-L-norleucine versus aclacinomycin-A in advanced sarcomas and mesotheliomas[J]. Investigational new drugs, 1990, 8(1): 113-119.
[13] The CD28 signaling pathway regulates glucose metabolism[J]. Immunity, 2002, 16(6): 769-777.
标签： 癌症
