随着医疗的发展，长生不死虽仍不可能，长命百岁的已经有不少了。不过光活得久可不行，还得活的有质量。比如说就有那么些人，百岁高龄还身体倍棒，差不多都能活个110岁。他们为什么能健康的活那么久，或许从这个研究里可以窥知一二。
近日，日本理化学研究所的桥本浩介和 Piero Carninci等，对7位110岁以上的超级百岁老人研究发现，他们的外周血组成与常人明显不同，存在大量CD4阳性的细胞毒性T细胞。或许正是这些特殊的免疫细胞，赋予了他们对各种疾病的超强抵抗力。该研究发表在PNAS上[1]。
超级百岁老人，指的是那些活到110多岁的人。除了活得久，他们常常还活的很健康，对癌症、中风和心血管疾病等严重疾病有很强的抵抗力[2]，不然也活不到110岁。
这样的超级百岁老人可以说是万中无一，据加拿大人口学家 Robert Bourbeau估计，对于19世纪末出生的一代，活到110岁的概率是十万分之一[3]。即使是在人口众多，老龄化严重，有着61763名百岁老人的日本，110岁以上的超级百岁老人也只有146人[4]。
在衰老过程中，免疫系统的许多功能都会随着年龄下降，骨髓和胸腺这两个免疫细胞产生和发育的地方首当其冲，造血干细胞越来越偏向髓系造血[5]，使得外周血中的B细胞和幼稚T细胞越来越少[6,7]。
免疫系统的种种退化，也使得感染、癌症，乃至自免病等免疫相关疾病的风险随着年龄增长越来越高[8]。不过这些研究的参与者，大多不足100岁，免疫衰老的情况在110岁以上的超级百岁老人中又是怎样的？他们为何能抵御种种老年病的侵袭？
趁着单细胞转录组技术的东风，研究人员对7位超级百岁老人和5位50多岁到80多岁的对照组参与者，进行了外周血单个核细胞分析。一共分析了61202个细胞，其中41208个来自超级百岁老人，19994个来自对照组参与者。
这些细胞按转录组不同大致可以分为10个集群，包括2群T细胞、1群B细胞、1群NK细胞、2群髓系的单核细胞等等。在这些细胞群中，超级百岁老人的外周血中，B细胞的数量显著下降了，尤其是幼稚B细胞的下降最为明显，记忆B细胞也有不显著的下降。
而在另一类淋巴细胞——T细胞上，事情似乎没有那么简单。TC1和TC2这两个T细胞集群，在超级百岁老人中呈现了不一样的变化，TC1显著减少，TC2显著增多，两者相加依然占外周血单个核细胞的40%左右。
根据转录组分析，这显著增多的TC2集群中，编码穿孔素/颗粒酶等细胞毒性分子的基因显著表达。也就是说，这些显著增多的T细胞是细胞毒性T细胞（CTL）。在超级百岁老人中，CTL甚至能占到总T细胞的80%以上，而常人中这一比例只有10~20%。
通常来说，细胞毒性T细胞上，CD8分子阳性而CD4阴性。当然还有少量负责固有免疫的γδT细胞。不过在超级百岁老人的外周血中，研究人员还发现了第三类CTL——CD4阳性的CTL。在所有参与测试的超级百岁老人中，平均有30.1%的T细胞是CD4+CTL，最少的也有10%。
而根据一个公开的单细胞数据集[9]，在一般人中，细胞毒性基因的表达高度局限于CD8+T细胞。在年轻人、中年人，乃至70多岁的老年人里，CD4阳性的CTL占比都不足4%。
进一步的研究还发现，超级百岁老人的CD4+CTL中，克隆性造血现象十分常见，70%以上的CD4+CTL都来自最大的10个克隆，而这一比例在CD4+的辅助T细胞中只有10%。
虽然CD4+CTL在一般人中很少，但抗病毒、抗肿瘤的免疫战争中也少不了它的身影。登革病毒、流感病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、艾滋病毒，统统是CD4+CTL的目标[10-14]。而超级百岁老人中CD4+CTL的增多，可能部分就是因为这些病毒。
在抗肿瘤上，CD4分子识别的MHCⅡ分子在正常的非免疫细胞中不表达，而在一些肿瘤细胞中表达。有研究也在肿瘤中发现了浸润的CD4+CTL[15]，并能直接杀伤肿瘤细胞[16]。不久前我们报道的MHCⅡ类抗原的抗癌作用中，可能也有CD4+CTL的参与。
目前，CD4+T辅助细胞是如何向CD4+CTL转化的，以及超级百岁老人中，克隆性的CD4+CTL的抗原识别特征如何，都还需要进一步研究。或许从中，我们可以发现这些超级百岁老人健康衰老的秘密。
参考文献
1. Single-cell tranomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians[J], 2019.
2. Validated Living Worldwide Supercentenarians, Living and Recently Deceased: February 2018[J]. Rejuvenation Res, 2018, 21(1): 67-69.
3. http://www.forum.umontreal.ca/forum_express/pages_a/demo.htm
4. http://www.stat.go.jp/english/data/kokusei/2015/pdf/outline.pdf
5. Human bone marrow hematopoietic stem cells are increased in frequency and myeloid-biased with age[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(50):20012-20017.
6. B cell repertoire and ageing[J]. Current Opinion in Immunology, 2010, 22(4):514-520.
7. Shortage of circulating naive CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging[J]. Blood, 2000, 95(9): 2860-2868.
8. Immunosenescence: emerging challenges for an ageing population[J]. Immunology, 2007, 120(4).
9. Single-cell RNA sequencing identifies celltype-specific cis-eQTLs and co-expression QTLs[J]. Nature Genetics, 2018.
10. Dengue virus infection elicits highly polarized CX3CR1+, cytotoxic CD4+ T cells associated with protective immunity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(31):E4256-E4263.
11. Multifunctional CD4 Cells Expressing Gamma Interferon and Perforin Mediate Protection against Lethal Influenza Virus Infection[J]. Journal of Virology, 86(12):6792-6803.
12. Cytotoxic CD4+ T cells in viral hepatitis[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2006, 13(8):505-514.
13. Emergence of a CD4+CD28- Granzyme B+, Cytomegalovirus-Specific T Cell Subset after Recovery of Primary Cytomegalovirus Infection[J]. The Journal of Immunology, 2004, 173(3):1834-1841.
14. Cutting Edge: MHC Class II-Restricted Killing In Vivo during Viral Infection[J]. The Journal of Immunology, 2005, 174(2):614-618.
15. Landscape of Infiltrating T Cells in Liver Cancer Revealed by Single-Cell Sequencing[J]. Cell, 2017, 169(7):1342-1356.e16.
16. Tumor-reactive CD4+ T cells develop cytotoxic activity and eradicate large established melanoma after transfer into lymphopenic hosts[J]. Journal of Experimental Medicine, 2010, 207(3):637-650.