在近期的美国心脏协会（AHA）年度科学会议上，哈佛大学医学院的团队公布了一项新发现：在对600例心脏性猝死和数千名普通人的分析中，发现了数十种与心脏性猝死相关的罕见基因变异，而大约有1%的普通人，携带这些基因变异！携带这些基因变异，也与携带者心血管疾病致死的风险，升高到普通人的3.2倍有关！这些数据以论文的形式，同步发布在了《美国心脏病学会杂志》（JACC）上[1]。“百里挑一”的死亡阴影，实话说，有点儿吓人……
在中国，公共场合要不要配除颤仪，普通人要不要掌握CPR技术，什么时候用，其实往往还是争议话题，不过在欧美国家，情况可就完全不同了，因为发生率实在不是一个级别。按照2019年AHA报告的数据，每年在美国发生的院外心脏骤停（OHCA）超过35万次，而抢救成功的不足10%，意味着至少32万人被心脏性猝死夺走了生命，这占到了所有心血管疾病死亡的接近一半[2]。而且这些逝者当中，有很多人年富力强，在猝死前并没有明显的疾病表现和征兆，甚至不符合心血管疾病高危人群的标准。怎么才能在死神来袭前，拉响预防的警报呢？
一切疾病都是基因病这句话，也许有点儿俗，但从一些对儿童和青少年猝死案例进行的分析来看，基因变异，尤其是此前未被发现的基因变异，可能足以解释1/4原因不明的心脏性猝死[3]。这里说的原因不明，是指尸检都不能确定死因，只能靠基因诊断的死亡案例。找到的变异越多，科学家就能借此识别越多的潜在患者。而从疾病相关性上看，这些已知的罕见基因变异，主要集中在心肌病、冠心病、遗传性心律失常和主动脉疾病等方面，它们也正是导致心脏性猝死的主要原因。
本次哈佛团队开展的分析，分析的猝死者资料达到600例，在数量上创造了新纪录。为了保证严谨，研究团队还选取了基本情况相似，但并未猝死的600名正常人，1:1设置了病例对照组，这总共1200个人，都要接受被圈定的49个基因的全外显子组测序。对这么测出来的5000多个基因变异，研究团队再进行层层筛选，筛掉那些没有影响的、疑似良性的、利大于弊的，最终挑出疑似与心脏性猝死有关的变异。
5000多个基因变异，在研究团队的筛选下只剩下了14个，而这14个可能致病或确认致病的变异，全部出现在猝死组当中，出现频率达到2.5%，而非猝死的正常人无一出现！换句话说，在这2.5%的猝死病例当中，基因变异很可能是猝死疾病的致病源头，不过识别出它们还是第一步，因为这些猝死者，有接近一半是已经被确诊了心血管疾病的，而病例对照组要模拟条件，因此和普通人群还有些区别。
在外表“完全正常”的“正常人”当中，基因变异的频率又如何呢？研究团队对多种族动脉粥样硬化研究（MESA）中，4500余名受试者的测序资料进行了分析。同样的49个基因，这次被发现的致病基因变异就更多，达到了39个，这39个变异只有一个与前面发现的14个重叠。在4500余名受试者中，有41人携带至少一个变异，41/4500，大概是0.91%的出现频率。而携带这些变异的受试者，就算不因为猝死丧命，在MESA研究随访期内，心血管疾病的死亡风险，也是不携带变异受试者的3.2倍！
发现变异，才有及早进行干预的可能性，至少防控危险因素，比如降脂降压，就能大幅降低心源性猝死的风险。论文的第一作者Amit Khera表示，下一步将筛选麻省总医院十万受试者的基因测序结果，寻找这1%被“死亡阴影”附身的人。“我们已经开始给查到变异的受试者打电话，告诉他们需要提早做预防了。我们希望，基因检测分析心源性猝死风险，能在5-10年内步入临床，成为临床医生手边重要的诊断工具。”
不过密歇根大学的心脏病学专家Kim Eagle就认为，假如基因测序的结果是假阳性，只会白白让人担惊受怕。基因检测距离真正的成熟应用，还有待时日。
参考资料
1. Rare genetic variants associated with sudden cardiac death in adults[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2019, 74(21): 2623-2634.
2. Heart disease and stroke statistics-2019 update: a report from the American Heart Association[J]. Circulation, 2019, 139(10): e56-e528.
3. A prospective study of sudden cardiac death among children and young adults[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 374(25): 2441-2452.
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