运动的好处不用多讲，就说在糖尿病这块儿吧，运动可以说是预防和治疗糖尿病“性价比”最高的方法了。可惜的是，这招并不对所有人都有用。
针对这种锻炼死活都不起效的特殊现象，香港大学科学家展开了研究。在一项涉及39名男性前驱糖尿病患者的小型研究中，研究者们发现，运动能否改善患者的胰岛素敏感性，居然还是取决于肠道微生物！在肠道菌不对的情况下，运动甚至会带来不好的改变。研究者还开发了一个机器学习算法，可以用来预测你是否能从运动中获益。研究论文发表在今天的《细胞代谢》上[1]。
有意思的是，根据研究数据，肠道菌并不一定非要发生翻天覆地的变化，只要略作改变，就能对人体产生很大的影响。
2型糖尿病大家都不陌生了，除了各种控糖的药物，改变生活方式也是治疗的重要一环，其中运动更是最具性价比的预防和治疗2型糖尿病及其并发症的手段[2]。但是为啥医生还没搞出一套标准的运动方案发给患者们照着练呢？
因为大家的反应差太大呗。从既往的一些研究来看，运动能给患者带来的胰岛素敏感性和葡萄糖稳态变化是特异性非常大的，约有7%-69%的患者运动了根本没反应、甚至指标还会变得更差[3]。这真的很奇怪了。有科学家猜这个现象可能是来自基因以及表观遗传的差别，不过具体是怎么回事儿还不好说。
2型糖尿病和运动的关系网里，有一位共同的贵宾——肠道微生物。近年来有非常多的研究证据表明，肠道菌群失调在胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机制中有非常重要的作用[4]，比如说增加肠道的通透性、造成慢性炎症、短链脂肪酸（SCFAs）和支链氨基酸（BCAAs）合成、干扰胆汁酸代谢等。甚至有研究发现，粪菌移植能够改善代谢综合症患者的血糖控制和胰岛素敏感性[5]。
而运动对肠道菌的调节作用也很明确，职业运动员的肠道菌群普遍具有更高的多样性和更好的代谢能力[6]，小鼠运动后也具有特定的肠道菌变化[7]。有人运动好使有人不好使，不知道是不是肠道菌这位神秘嘉宾在搞怪呀！
为了探索这个问题，港大的科学家们设计了一项临床研究，总共有39名男性前驱糖尿病患者，他们还没有使用药物控制。这些患者们被分成两组，一组“被久坐”，另一组则开展了为期12周的运动计划。在这期间，他们保持平时的饮食习惯。
首先得说，运动还是有用，所有参与锻炼的人，体重和体脂都有了不同程度的减轻，包括血脂、心肺功能、胰岛素敏感性和相关的脂肪因子水平都有了一定的改善。
但是当研究者们套用更加精细的计算模型来评估，运动组里出现了两个分道扬镳的亚组。虽然体重和体脂的改变是类似的，但是有14个人空腹胰岛素水平和相关指数分别显著下降了42.7%和49.6%，肝脏和外周胰岛素敏感性综合评估升高了116.29%；但是另外的6个人葡萄糖稳态和胰岛素敏感性并没有显著的提升，甚至还有点恶化。再说一次，这两组人的基线特征基本一致，减脂成果也很相似，但是在糖尿病相关的指标变化上居然表现得完全相反，真是让人很纳闷。
到底是不是肠道菌在搞鬼呢？研究者们给患者运动前后的粪便样本做了个宏基因组测序，平均每份样本测了2900万个序列。如此大的数据量带来了很多有趣的结果，我们捡一些比较重要的说一说。
首先，运动前后的肠道菌α/β多样性并没有显著变化，这个和之前的小鼠研究发现是不太一样的。研究者认为，这可能是因为人类所处的环境多样性更高一些。
其次，总的来说，运动组中有6个菌种发生了显著的变化，它们分别来自厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门。另外，拟杆菌属和梭菌目的一些菌种发生了显著的基因组变化，嗯，这些可都是参与短链脂肪酸生产的菌噢。
再次，研究者们还发现运动后很多菌种之间的相互作用增强了。
那么为啥有人对运动有反应，有人没有呢？
和总体的倾向一样，反应组和无反应组的α/β多样性其实没啥差异，但具体到肠道菌群的动态变化，差别就大了。
无反应组虽然也锻炼了12周，但是他们肠道菌群的变化是和久坐组更相似的。而只有反应组里出现了解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens ）的减少和轻型链球菌（Streptococcus mitis）的增加。研究者发现，反应组中一种丁酸盐产生菌Lanchospiraceae bacterium的水平增加了3.5倍，而无反应组中活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的水平降低了70%，后者曾被发现能够减轻不良移植菌群带来的生长和代谢障碍[8]。另外还有一种菌Alistipes shahii，之前有一项日本研究发现，这种菌和炎症有关，在肥胖的日本人里水平很高。反应组中，这种菌的水平降低了43%，而无反应组则水平增加3.88倍。用算法排除体重和体脂的影响，肠道菌和葡萄糖稳态及胰岛素敏感性的关联依旧是非常密切的，其中活泼瘤胃球菌、Alistipes shahii等菌相关性最强。
为了搞清楚肠道菌的具体影响，研究者们还与KEGG做了对比，结果显示二百余个变化的基因大多要落在碳水化合物代谢和氨基酸代谢相关的通路上，特别是有10条通路能够显著被运动改变，两个亚组之间则在糖的生物合成和脂质代谢方面存在显著的差异。
有趣的是，虽然反应组和无反应组中参与蛋白水解途径的几个基因都上调了，但是反应组更倾向于利用这些原材料来进行短链脂肪酸的生物合成，无反应组则把它们用来产生肠道气体或生成一些有害的代谢产物。举个例子，在无反应组中，肠菌产生谷氨酸和含硫氨基酸的能力显著提高了。这些代谢物能够抑制肠细胞的线粒体活动、脂肪组织的分解以及抗氧化作用，这可能耽误了运动对胰岛素抵抗的改善。
总的来说，运动能否带来正面的好处似乎最终还是要落在肠菌的代谢产物上，特别是短链脂肪酸和γ-氨基丁酸，12周运动让反应组水平更高，而无反应组水平却变低了。
研究者还尝试着把这些患者的粪菌移植给小鼠。不管是反应组还是无反应组，移植的肠菌都让小鼠变瘦了，但是只有移植反应组肠菌的小鼠胰岛素敏感性和糖耐量有了改善。要说明的是，小鼠的体重变化和试验中的患者是类似的，波动只有约2%，这个幅度还不足以改变肥胖/超重人群的代谢功能，所以可以说肠菌的协调作用是与体重和体脂无关的。
综合种种肠菌变化和代谢特征，研究者们开发了一个随机森林算法，用来预测运动的健康收益，并且在另外一个单独的30人数据集中进行了验证，AUC达到0.88。
其实从各种数据中我们也能看出，在这项研究中，肠道菌组成的变化其实并不算大，但是却能够引起显著的功能变化。我们可以得出这样的结论：肠道菌的功能能够在菌群结构不发生重大变化的情况下得到显著的改变，宿主的表型变化取决于微生物组的代谢能力和代谢物，而不是肠菌的组成本身。
至于运动是怎么改变肠道菌的，研究者猜测，运动可以重塑肠道微环境，比如说改变炎症、氧化状态和局部的免疫状态，这些微环境对微生物的生长和相互作用影响很大，可以进而放大肠道菌群的细微差异，并最终导致运动带来不同的血糖控制效果。
当然了，这篇论文还是有一些局限的，毕竟人数比较少，限制条件也比较严格，能否推广到所有的2型糖尿病患者还需要进一步的验证。
参考资料
[1] https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30608-4#%20
[2] Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat. Rev. Endocrinol. 14, 88–98.
[3] Exercise and dia- € betes: relevance and causes for response variability. Endocrine 51, 390–401.
[4] Role of the gut microbiome in the pathogenesis of obesity and obesity-related metabolic dysfunction. Gastroenterology 152, 1671–1678.
[5] Improvement of insulin sensitivity after lean donor feces in metabolic syndrome is driven by baseline intestinal microbiota composition. Cell Metab. 26, 611–619.e6.
[6] The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level. Gut 67, 625–633.
[7] Exercise attenuates PCB-induced changes in the mouse gut microbiome. Environ. Health Perspect. 121, 725–730.
[8] Gut bacteria that prevent growth impairments transmitted by microbiota from malnourished children. Science 351, aad3311.
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