临床应用篇
Q1：二甲双胍改善高血糖的主要机制仅仅在于改善胰岛素抵抗吗？
二甲双胍通过以下三种途径改善高血糖[1][2]：
①作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；
②作用于肌肉和脂肪，改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸，提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；
③作用于肠道，抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）活性，增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，同时上调GLP-1受体表达。
Q2：二甲双胍的降糖疗效如何？
去除安慰剂效应后，二甲双胍单药降低糖化血红蛋白（HbA1c）1.0%~1.5%，我国人群证据显示，二甲双胍单药降低HbA1c达0.7%~1.0%[3]。此外，二甲双胍可中度降低空腹血糖，轻度降低餐后血糖[4]。
Q3：超重或肥胖患者更适合选用二甲双胍吗？
不少医生习惯将二甲双胍用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。研究结果均显示，二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的2型糖尿病患者中疗效相当，因此，体重不是使用二甲双胍治疗的决定因素，且疗效、不良反应与患者的体质指数（BMI）无关[1]。考虑到二甲双胍具有减重效果，故更适用于非消瘦的2型糖尿病人群。因此，只要无禁忌症（如糖尿病酮症酸中毒、急性感染、缺氧等）和不耐受，二甲双胍均应作为基础治疗一直保留在糖尿病治疗方案中[3][5]。
Q4：二甲双胍能否用于糖尿病前期人群?
多项研究显示，二甲双胍可降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期有效性[1]。
Q5：除了降糖，二甲双胍是否还具有其它作用？
二甲双胍对血脂谱异常、非酒精性脂肪性肝病患者的肝功能均可起到改善作用，也可能降低2型糖尿病患者的肿瘤风险。对于多囊卵巢综合症（PCOS）的患者，二甲双胍可以提高雌二醇水平，改善月经周期，诱导排卵[1]。
规范治疗篇
Q6：二甲双胍的降糖剂量和给药频率如何抉择?
二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。成人最大剂量为2550 mg/d，最佳有效剂量为2000 mg/天[1]，这也是目前临床使用较多的剂量。在患者能够耐受的情况下，建议根据血糖监测，逐渐加量至最佳有效剂量（肝肾功能不全的患者需调整剂量）。二甲双胍全血消除半衰期达17.6h，每日2次服用可维持24h有效血药浓度[1]，必要时也可以每日3次给药。
Q7：胃肠道反应是二甲双胍常见的不良反应，常常影响治疗依从性，如何避免？
二甲双胍胃肠道反应包括恶心呕吐、腹泻、食欲下降等，为避免不良反应，二甲双胍的使用应遵循“小剂量起始，逐渐加量”的原则[1]。如以500 mg/d起始，根据血糖1~2周后的状态滴定至最佳有效剂量，餐时或餐后服用二甲双胍可减轻胃肠道反应。值得注意的是，二甲双胍的胃肠反应多出现在用药早期（约前10周），随治疗时间的延长，患者可逐渐耐受或症状消失[1]。二甲双胍缓释剂型或肠溶剂型，如君力达(二甲双胍肠溶胶囊)，相对于普通片剂而言，可减少给药后的胃肠道反应，提高用药依从性[1]。
Q8：二甲双胍剂型有哪些？它们有何区别，使用时需注意什么？
目前在我国市场上，二甲双胍的常用剂型有二甲双胍普通片（或胶囊）、肠溶片（或胶囊）和缓释片（或胶囊）。普通剂型在胃内崩解释放，溶出速度最快；肠溶剂型是药物在肠溶材料的包裹下，从胃排空到肠道后崩解释放，溶出速度次之，克服了普通片对上消化道的刺激作用；缓释剂型在胃肠道内缓慢地溶出、释放，再次之[1]。为避免胃肠道反应，可采取Q6中的治疗策略。需要注意的是，二甲双胍肠溶剂型可在餐前半小时服用。这样，血药浓度峰值与患者餐后血糖峰值同步，既能有效控制餐后高血糖，又可最大限度规避上消化道损耗和酶解，增加了二甲双胍的生物利用度。资料表明，借鉴日本经验、依据我国药典建立的不同pH条件下盐酸二甲双胍肠溶胶囊溶出试验的结果显示，该制剂在 pH 6.0 以下几乎不释放（<15%）；在 pH 6.8 时可快速释放，45min 溶出>80%；在不同 pH 条件下该制剂的溶出曲线相似。试验结果可间接评价盐酸二甲双胍肠溶胶囊对于不同患者均能够具有较高的、相同的生物利用度和接近的临床疗效，药品品质较佳[6]。
Q9：二甲双胍可以和哪些药物联用?
国内外最新指南指出，二甲双胍可与其它任何一种降糖药物联用[3][4][5]，治疗方案的制定应遵循个体化原则。在新诊断2型糖尿病患者中，1700 mg/d二甲双胍单药治疗的降糖疗效非劣于1700 mg二甲双胍联合西格列汀[1]。也就是说，二甲双胍单药控制不佳时可以先调整至最佳有效剂量（2000 mg/d），若此时血糖仍不达标，再联用其它药物。
药物安全篇
Q10：二甲双胍在儿童、孕妇以及老年人中使用是否安全?
二甲双胍可用于10岁及以上的2型糖尿病儿童及青少年。当应用于老年人群时，在使用上没有具体年龄限制，但65岁以上患者需定期监测肾功能1。口服降糖药物用于孕期糖尿病仍缺乏长期安全性的数据，国内指南建议妊娠期妇女不使用口服降糖药控制血糖[3]。
Q11：肝肾功能不全时，能否应用二甲双胍?
二甲双胍通过胃肠道吸收进入血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，无肝毒性1。晚期肝硬化患者尤其是合并肝性脑病的患者多处于动脉缺氧状态，而缺氧是乳酸酸中毒的危险因素[7]。此外，肝功能受损时乳酸盐的清除能力也会明显受限，因此，晚期肝硬化或血清转氨酶超过3倍正常上限的患者，应避免使用二甲双胍[1]。二甲双胍本身对肾脏没有损害，研究提示，二甲双胍还可能具有肾脏保护作用[1]。如患者肾功能受损，则药物可能在体内蓄积，有增加乳酸酸中毒发生的风险。因此，建议肾功能受损患者根据估算肾小球滤过率(eGFR)的水平调整二甲双胍的用量，同时监测肾功能：目前国内共识是患者eGFR≥60ml/(min·1.73m2)无需减量，eGFR 45~60ml/(min·1.73m2)时减量，当eGFR＜45ml /(min·1.73m2)时停用[1][3]。
Q12：二甲双胍是否具有心血管保护作用？心衰患者可否禁用二甲双胍?
众多研究表明，二甲双胍具有心血管保护作用，机制可能是通过减少心血管疾病的风险因素、直接改善血管内皮功能等。需要药物治疗的充血性心力衰竭存在缺氧情况，这也为乳酸酸中毒的发生提供了可能性，此时需禁用二甲双胍1。而病情稳定的充血性心力衰竭并非禁忌证[1]。
Q13：服用二甲双胍的糖尿病患者行冠脉造影时，需要注意什么？
接受血管内注射碘化对比剂者，若既往肾功能正常，造影前不必停用二甲双胍，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用对比剂前48h应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药48~72h，复查肾功能无显著改变后可继续用药[1]。
Q14：二甲双胍与贫血有着怎样的关系?如何处理?
目前研究表明，使用二甲双胍会降低体内维生素B12水平，其发生的危险因素包括年龄的增长、剂量和使用时间：年龄越长、剂量越大、使用时间越长，越易发生维生素B12下降，继发巨幼细胞贫血，其机制可能与二甲双胍对小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长、竞争性抑制或灭活维生素B12的吸收，同时抑制回肠末端维生素B12内因子复合物的钙依赖性吸收有关[1]。因此，长期使用二甲双胍治疗患者(尤其是合并贫血或周围神经病变时)可定期监测维生素B12的水平，根据情况适当补充维生素B12[5]。
参考文献：
1. 母义明, 纪立农, 宁光, 等. 二甲双胍临床应用专家共识(2016年版). 中国糖尿病杂志, 2016, 24(10):871-83.
2. Liu Y, Hong T. Combination therapy ofdipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin in type 2 diabetes: rationaleand evidence. Diabetes Obes Metab, 2014, 16(2):111-7.
3. 贾伟平, 陆菊明, 纪立农, 等. 中国2型糖尿病防治指南(2017版). 中华糖尿病杂志,2018, 10(1):4-67.
4. AACE/ACE COMPREHENSIVEDIABETES MANAGEMENT ALGORITHM. Endocrine Practice, 2015, 21(4):438-47.
5. American Diabetes Association. Standards ofmedical care in diabetes-2018. Diabetes Care, 2018, 41(suppl 1):S1-S159.
6. 杨莉, 赵志刚, 对某国产盐酸二甲双胍肠溶胶囊溶出度的评价研究. 药品评价. 2014, 11(2):28-32.
7. 李萌, 纪立农. 二甲双胍在2型糖尿病患者中的安全性. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(4): 289-292.