对敌人狠，对自己更狠，正是因为对自己狠，癌细胞才能更加凶狠地肆虐？
就拿肿瘤微环境来说，癌细胞主动改造出了一片缺氧低pH的绝境，让正常组织细胞和免疫细胞难以立足，自己却扩张得如鱼得水，这不就是对敌人和自己都狠么？
但狠，往往是没有止境的。在近期的《自然》上，一篇来自纽约大学和加州大学旧金山分校团队的研究，又发现了“癌中之王”胰腺癌的一招狠棋：胰腺癌细胞竟然可以通过自噬，清除掉自身表面的MHC-I类抗原，从而让免疫细胞难以下手！
本来应该是细胞清除自身“废物”的自噬，竟然被癌细胞用成了免疫逃逸的路数，也实在是意想不到。不过研究团队发现，最近因为新冠肺炎火了一把的抗疟药氯喹，就可以抑制这种自噬，或许可以成为配合免疫治疗攻克胰腺癌的好搭档。
胰腺癌的难治，那是出了名的，免疫治疗出山这么久不能攻破的对手，就有它一个，于是许多科学家都在分析背后的原因。目前被公认的解释，包括胰腺癌是免疫抑制环境极强的“冷肿瘤”，非常厚的细胞外基质让免疫细胞难以浸润等等[2]。
但众所周知，影响免疫治疗效果的因素实在是太多了，可以说免疫应答激活的每一个步骤里，都有可能被挖坑，这次美国科学家们注意到的，是胰腺癌细胞表面MHC-I类抗原的表达水平异常。
如果癌细胞表面的MHC-I类抗原少，抗原提呈细胞就不会把这些抗原加工，然后交给CD8+T细胞识别，抗肿瘤免疫应答自然就被削弱了。此前的研究显示，在60%的胰腺癌中，会出现癌细胞表面MHC-I类分子的大量减少[3]。
第一个被想到的原因，肯定是发生了导致MHC-I类分子减少的基因突变，不过癌症基因组图谱数据却显示，只有1%的胰腺癌细胞会出现这类突变。于是研究团队采用荧光染色，对比了胰腺的正常导管细胞和癌细胞，来寻找消失的抗原。
这么一染色，原因就凸显了出来。那些消失的MHC-I类抗原，竟然都被一种与自噬相关的受体NBR1，运到癌细胞的自噬溶酶体和自噬体当中去降解了。如果采用基因敲除或药物抑制限制了自噬效率，癌细胞表面的MHC-I类抗原又会多起来。
胰腺癌细胞通过一种称为自噬的细胞途径限制其表面MHC I类分子的数量，从而阻碍抗原的呈递。
自噬是一种重要的细胞降解途径，它通过回收细胞器和蛋白质来维持细胞的"适应性"。它可以通过特定受体与"货物"(例如，蛋白质或细胞器)的结合而选择性地发挥作用，这些"货物"已经被标记了一个标签，例如蛋白质泛素，是破坏的目标。受体和货物复合物由一层脂质膜包裹形成囊泡--自噬小体，自噬小体可以与溶酶体融合形成自噬溶酶体。随后蛋白质在自噬溶酶体中经历酶介导的降解，产生的物质在细胞内循环使用。
进一步的小鼠实验显示，在自噬效率得到抑制后，CD8+T细胞又可以积极浸润胰腺癌，对癌细胞发起全面攻击，同时MHC-I类抗原的增多，还能激活树突细胞，从而把抗肿瘤免疫进一步放大。换句话说，自噬越弱，癌细胞越容易被干掉。
当然，这种现象能不能用到临床上，才是大家关心的问题。研究团队选择抑制自噬的药物是老牌抗疟药氯喹，单独用于小鼠实验时，氯喹能够提升MHC-I类抗原的表达，不过由于药物动力学特点上的一些问题，并不能有效缩小肿瘤。
但如果联合上免疫检查点抑制剂，效果就大不一样了。小鼠实验的结果显示，氯喹可以显著增强PD-1抑制剂和CTLA-4单抗双免疫疗法的效果，原本很难起效的双免疫加上氯喹再用，客观缓解率大幅提升，8只小鼠中有3只胰腺肿瘤完全消失！
不过研究团队也表示，由于MHC-I类抗原存在一定的异质性，这一结果转化到临床还有一些工作要做，论文通讯作者Keisuke Yamamoto就表示，“如何安排化疗药物、免疫检查点抑制剂和氯喹的使用顺序，就需要后续研究来证实”。[4]
去年底FDA批准了第一种胰腺癌靶向治疗的药物，然而携带BRCA1/2突变的患者可实在是不多。氯喹治疗新冠肺炎不一定有用，但治疗胰腺癌如果要是能用上，那就太美啦。
参考资料：
1. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I [J]. Nature, 2020.
2. Therapeutic developments in pancreatic cancer: current and future perspectives[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2018, 15(6): 333-348.
3. Loss of expression of antigen‐presenting molecules in human pancreatic cancer and pancreatic cancer cell lines[J]. Clinical & Experimental Immunology, 2007, 148(1): 127-135.
4. https://finance.yahoo.com/news/pancreatic-cancer-cells-hijack-basic-172800578.html
标签： 癌症
